Badanie skojarzone guadecytabiny i pembrolizumabu. (HyPeR)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane guzy lite, oporne na leczenie konwencjonalne lub w przypadku których nie istnieje konwencjonalna terapia lub jest ona odrzucana przez pacjenta.
2. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
3. Stan sprawności Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) 0-1 bez istotnego pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni (Załącznik 1).
4. Choroba dająca się ocenić lub zmierzyć według kryteriów RECIST 1.1.

5. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne mieszczą się w zakresach przedstawionych poniżej. Pomiary te należy wykonać w ciągu jednego tygodnia (od dnia -7 do dnia 1) przed podaniem jakiegokolwiek badanego produktu leczniczego.

   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5x górna granica normy (GGN)

Lub:

Czas protrombinowy ≤ 1,5x górna granica normy (GGN)

- Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5x GGN

Lub:

Bilirubina bezpośrednia (dla pacjentów z bilirubiną całkowitą >1,5x ULN) ≤ 1,5x ULN

• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5x GGN (dopuszczalne u chorych z przerzutami do wątroby ≤ 5x GGN)

• Obliczony klirens kreatyniny (zgodnie ze standardem instytucji) ≥ 50 ml/min 6,18 roku lub więcej. 7. Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda i zdolność do współpracy przy leczeniu i obserwacji.

  8. Zgoda na użycie archiwalnej tkanki zatopionej w parafinie (jeśli jest dostępna) do analizy PD-L1 (ligand programowanej śmierci 1) 9. Zgoda na dostarczenie świeżej biopsji guza na początku badania i w 8. dniu cyklu 2 zmiany nowotworowej nie wcześniej napromieniane (guzy z progresją w miejscu wcześniejszego napromieniania dopuszcza się do charakterystyki PD-L1, inne wyjątki można rozważyć po konsultacji z Głównym Badaczem).

  10. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

  11. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez ponad 1 rok. Decytabina, metabolit guadecytabiny, może wpływać na płodność, dlatego należy omówić kriokonserwację oocytów z pacjentkami.

  12. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii. Decytabina, metabolit guadecytabiny, może wpływać na płodność, dlatego należy omówić kriokonserwację nasienia z pacjentami płci męskiej.

Kryteria wyłączenia:

1. Radioterapia (z wyjątkiem krótkiego kursu ze względów paliatywnych), hormonoterapia, immunoterapia lub chemioterapia w ciągu ostatnich czterech tygodni (sześć tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny-C i 4 tygodnie dla badanych produktów leczniczych) przed leczeniem, z wyjątkiem terapii hormonalnej z użyciem leków uwalniających hormon luteinizujący analogi hormonów (LHRH) do kastracji medycznej u pacjentów z CRPC, które są dozwolone.
2. U pacjenta rozpoznano dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka pęcherza in situ lub raka szyjki macicy, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej.
3. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, leczone i stabilne oraz nie wymagają sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

4. Trwające toksyczne objawy poprzednich zabiegów. Wyjątki to:

   • Toksyczność stopnia 1, która zdaniem badacza nie powinna wykluczać pacjenta
   • Łysienie dowolnego stopnia
5. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem.
6. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci z zespołem Sjögrena nie będą wykluczani z badania. Ponadto z badania zostaną wykluczeni pacjenci, u których podczas leczenia immunoterapią wystąpiły AE stopnia 2. lub wyższego o podłożu immunologicznym.
7. Ma objawy śródmiąższowej choroby płuc.
8. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami lub ma aktywne zapalenie płuc. Zapalenie płuc obejmuje ostre śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc i zespół idiopatycznego zapalenia płuc.
9. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
10. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: szczepionki zawierające zabite wirusy stosowane w szczepionkach przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
11. Duże operacje (z wyłączeniem drobnych zabiegów, np. umieszczenie dostępu naczyniowego), po którym pacjent jeszcze nie wyzdrowiał.
12. Wysokie ryzyko medyczne z powodu ciężkiej lub niekontrolowanej niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, w tym czynnego niekontrolowanego zakażenia, czynnej skazy krwotocznej.
13. Wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

14. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms uzyskany z 3 kolejnych elektrokardiogramów (EKG) wykonanych w odstępie 5 minut.
    • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia.
    • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. Odstęp QT
    • Przebyty którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca New York Heart Association [stopień 2 według NYHA (patrz Załącznik 4)]
    • Niekontrolowane nadciśnienie - Skurczowe BP >160mmHg i/lub rozkurczowe BP >100mmHg
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce.
15. Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze guadecytabiny lub pembrolizumabu lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do któregokolwiek z tych leków.
16. Jest uczestnikiem lub planuje wziąć udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, biorąc jednocześnie udział w tym badaniu fazy I guadecytabiny i pembrolizumabu. Dopuszczalny byłby udział w badaniu obserwacyjnym.
17. Każdy inny stan, który zdaniem Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.