Kombinationsstudie von Guadecitabin und Pembrolizumab. (HyPeR)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren, die gegenüber einer konventionellen Behandlung refraktär sind oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird.
2. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
3. Leistungsstatus der Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) von 0-1 ohne signifikante Verschlechterung in den letzten 2 Wochen (Anhang 1).
4. Auswertbare oder messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1.

5. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag -7 bis Tag 1) vor der Verabreichung eines Prüfpräparats durchgeführt werden.

   • Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   • International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

Oder:

Prothrombinzeit ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

- Serumbilirubin ≤1,5x ULN

Oder:

Direktes Bilirubin (für Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5x ULN) ≤ 1,5x ULN

• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5x ULN (bei Patienten mit Lebermetastasen ist ≤ 5x ULN zulässig)

• Berechnete Kreatinin-Clearance (gemäß institutionellem Standard) ≥ 50 ml/min 6,18 Jahre oder älter. 7. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei der Behandlung und Nachsorge.

  8. Stimmen Sie der Verwendung von archiviertem, in Paraffin eingebettetem Gewebe (falls verfügbar) für die PD-L1-Analyse (programmierter Todesligand 1) zu. 9. Stimmen Sie zu, eine frische Tumorbiopsie zu Studienbeginn und am 8 bestrahlt (Tumoren, die an einer früheren Bestrahlungsstelle fortschreiten, sind für die PD-L1-Charakterisierung zulässig, andere Ausnahmen können nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt in Betracht gezogen werden).

  10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

  11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. Decitabin, ein Metabolit von Guadecitabin, kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen, daher sollte die Kryokonservierung von Eizellen mit Patientinnen besprochen werden.

  12. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Decitabin, ein Metabolit von Guadecitabin, kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen, daher sollte bei männlichen Patienten die Kryokonservierung von Spermien besprochen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Strahlentherapie (außer Kurzbehandlung aus palliativen Gründen), endokrine Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapie während der vorangegangenen vier Wochen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C und 4 Wochen für Prüfpräparate) vor der Behandlung, außer bei einer Hormontherapie mit luteinisierendem Hormon-Releasing Hormon (LHRH)-Analoga zur medizinischen Kastration bei Patienten mit CRPC, die zugelassen sind.
2. Der Patient hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Blasen- oder Gebärmutterhalskrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
3. Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

4. Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen. Ausnahmen hiervon sind:

   • Grad-1-Toxizitäten, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten nicht ausschließen sollten
   • Alopezie jeden Grades
5. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt genehmigt werden.
6. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 3 Monaten eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet. Patienten mit Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Darüber hinaus werden Patienten, bei denen immunvermittelte AE vom Grad 2 oder höher während der Behandlung mit einer Immuntherapie aufgetreten sind, von der Studie ausgeschlossen.
7. Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung.
8. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder hat eine aktive Pneumonitis. Pneumonitis schließt akute interstitielle Pneumonitis, Pneumonitis und idiopathisches Pneumonie-Syndrom ein.
9. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
10. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Die für saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion verwendeten Impfstoffe gegen abgetötete Viren sind zulässig; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
11. Größere Operationen (ohne kleinere Eingriffe, z. Anlage eines Gefäßzugangs), von der sich der Patient noch nicht erholt hat.
12. Hohes medizinisches Risiko aufgrund einer schweren oder unkontrollierten nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich aktiver unkontrollierter Infektion, aktiver Blutungsdiathese.
13. Bekanntermaßen serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

14. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs) innerhalb von 5 Minuten.
    • Alle klinisch signifikanten Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades.
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z QT-Intervall
    • Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association [NYHA Grad 2 (siehe Anhang 4)]
    • Unkontrollierter Bluthochdruck – Systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts.
15. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Guadecitabin oder Pembrolizumab oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse zu einem der beiden Mittel.
16. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-I-Studie mit Guadecitabin und Pembrolizumab teilnimmt. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.
17. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.