Studio di combinazione di guadecitabina e pembrolizumab. (HyPeR)

Criterio di inclusione:

1. Tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente, refrattari al trattamento convenzionale o per i quali non esiste alcuna terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente.
2. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
3. Performance status ECOG (Eastern Co-operative Oncology Group) di 0-1 senza deterioramento significativo nelle 2 settimane precedenti (Appendice 1).
4. Malattia valutabile o misurabile secondo la valutazione RECIST 1.1.

5. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana (dal giorno -7 al giorno 1) prima della somministrazione di qualsiasi medicinale sperimentale.

   • Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

O:

Tempo di protrombina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

- Bilirubina sierica ≤1,5x ULN

O:

Bilirubina diretta (per pazienti con bilirubina totale >1,5x ULN) ≤ 1,5x ULN

• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5x ULN (per i pazienti con metastasi epatiche ≤ 5x ULN è consentito)

• Clearance della creatinina calcolata (secondo lo standard istituzionale) ≥ 50 ml/min 6,18 anni o più. 7. Consenso informato scritto (firmato e datato) ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up.

  8. Accettare l'uso di tessuto d'archivio incluso in paraffina (se disponibile) per l'analisi del PD-L1 (ligando della morte programmata 1) 9. Accettare di fornire una nuova biopsia tumorale al basale e al Giorno 8 del Ciclo 2 di una lesione tumorale non precedentemente irradiato (i tumori che progrediscono in un precedente sito di radiazioni sono consentiti per la caratterizzazione PD-L1, altre eccezioni possono essere prese in considerazione previa consultazione con il capo investigatore).

  10. I soggetti di sesso femminile in eta' fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno. La decitabina, un metabolita della guadecitabina, può influire sulla fertilità e pertanto la crioconservazione degli ovociti dovrebbe essere discussa con le pazienti di sesso femminile.

  12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. La decitabina, un metabolita della guadecitabina, può influire sulla fertilità e pertanto la crioconservazione dello sperma dovrebbe essere discussa con i pazienti di sesso maschile.

Criteri di esclusione:

1. Radioterapia (ad eccezione di un breve ciclo per motivi palliativi), terapia endocrina, immunoterapia o chemioterapia durante le quattro settimane precedenti (sei settimane per nitrosouree, mitomicina-C e 4 settimane per medicinali sperimentali) prima del trattamento, ad eccezione della terapia ormonale con rilascio dell'ormone luteinizzante analoghi dell'ormone (LHRH) per la castrazione medica in pazienti con CRPC, che sono consentiti.
2. Il paziente ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro della vescica o del collo dell'utero in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
3. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

4. Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti. Le eccezioni a questo sono:

   • Tossicità di grado 1, che a parere dello sperimentatore non dovrebbero escludere il paziente
   • Alopecia di qualsiasi grado
5. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo sperimentatore capo.
6. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. I pazienti con sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio. Inoltre, i pazienti che hanno manifestato eventi avversi immuno-correlati di grado 2 o superiore in trattamento con immunoterapia saranno esclusi dallo studio.
7. Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale.
8. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto un trattamento con steroidi o ha una polmonite attiva. La polmonite comprende la polmonite interstiziale acuta, la polmonite e la sindrome da polmonite idiopatica.
9. Infezione attiva, che richiede una terapia sistemica.
10. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: sono consentiti i vaccini a virus ucciso utilizzati per i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione; tuttavia vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
11. Chirurgia maggiore (escluse le procedure minori, ad es. posizionamento dell'accesso vascolare) da cui il paziente non si è ancora ripreso.
12. Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna grave o incontrollata, inclusa un'infezione attiva incontrollata, diatesi emorragica attiva.
13. Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

14. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi entro 5 minuti l'uno dall'altro.
    • Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado.
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare il Intervallo QT
    • Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association [NYHA Grado 2 (fare riferimento all'Appendice 4)]
    • Ipertensione incontrollata - PA sistolica >160 mmHg e/o PA diastolica >100 mmHg
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale.
15. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di guadecitabina o pembrolizumab o farmaci con struttura chimica o classe simili a entrambi gli agenti.
16. È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo Studio di fase I su guadecitabina e pembrolizumab. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
17. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.