Kombinovaná studie guadecitabinu a pembrolizumabu. (HyPeR)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní nádory, refrakterní na konvenční léčbu nebo pro které konvenční terapie neexistuje nebo je pacient odmítá.
2. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
3. Stav výkonnosti Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) 0-1 bez významného zhoršení během předchozích 2 týdnů (příloha 1).
4. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.

5. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne (den -7 až den 1) před podáním jakéhokoli hodnoceného léčivého přípravku.

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN)

Nebo:

Protrombinový čas ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN)

- Sérový bilirubin ≤1,5x ULN

Nebo:

Přímý bilirubin (u pacientů s celkovým bilirubinem >1,5x ULN) ≤ 1,5x ULN

• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5x ULN (u pacientů s jaterními metastázami ≤ 5x ULN je přípustný)

• Vypočtená clearance kreatininu (podle institucionální normy) ≥ 50 ml/min 6,18 let nebo déle. 7. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat při léčbě a sledování.

  8. Souhlasíte s použitím archivní tkáně zalité v parafínu (je-li k dispozici) pro analýzu PD-L1 (programovaná smrt-ligand 1) 9. Souhlasíte s poskytnutím čerstvé biopsie nádoru na začátku a v cyklu 2 Den 8 nádorové léze, která nebyla dříve ozářena (nádory progredující v předchozím místě ozáření jsou pro charakterizaci PD-L1 povoleny, další výjimky lze zvážit po konzultaci s vedoucím řešitelem).

  10. Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 14 dnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

  11. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 6 měsíců po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok. Decitabin, metabolit guadecitabinu, může ovlivnit fertilitu, a proto by kryokonzervace oocytů měla být projednána s pacientkami.

  12. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 6 měsíců po poslední dávce studované terapie. Decitabin, metabolit guadecitabinu, může ovlivnit fertilitu, a proto je třeba s pacienty mužského pohlaví projednat kryoprezervaci spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Radioterapie (kromě krátké kúry z paliativních důvodů), endokrinní terapie, imunoterapie nebo chemoterapie během předchozích čtyř týdnů (šesti týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin-C a 4 týdny pro hodnocené léčivé přípravky) před léčbou, s výjimkou hormonální terapie s uvolňujícím luteinizační hormon analogy hormonu (LHRH) pro lékařskou kastraci u pacientů s CRPC, které jsou povoleny.
2. Pacient má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom močového měchýře nebo děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
3. Komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.

4. Přetrvávající toxické projevy předchozí léčby. Výjimky jsou:

   • Toxicita 1. stupně, která by podle názoru zkoušejícího neměla pacienta vyloučit
   • Alopecie jakéhokoli stupně
5. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
6. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 3 měsících vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Pacienti se Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni. Kromě toho budou ze studie vyloučeni pacienti, u kterých se při léčbě imunoterapií vyskytly AE stupně 2 nebo vyšší.
7. Má známky intersticiálního plicního onemocnění.
8. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo má aktivní pneumonitidu. Pneumonitida zahrnuje akutní intersticiální pneumonitidu, pneumonitidu a syndrom idiopatické pneumonie.
9. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
10. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Vakcíny s usmrceným virem používané pro injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
11. Velké chirurgické zákroky (s výjimkou menších zákroků, např. umístění cévního přístupu), ze kterého se pacient ještě nezotavil.
12. Při vysokém zdravotním riziku z důvodu těžkého nebo nekontrolovaného nemaligního systémového onemocnění včetně aktivní nekontrolované infekce, aktivní krvácivé diatézy.
13. Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.

14. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG) během 5 minut po sobě.
    • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně.
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval
    • Zkušenosti s některým z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání New York Heart Association [NYHA stupeň 2 (viz Příloha 4)]
    • Nekontrolovaná hypertenze – systolický TK >160 mmHg a/nebo diastolický TK >100 mmHg
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní dolní hranicí normálu.
15. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky guadecitabinu nebo pembrolizumabu nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako kterákoli látka.
16. Je účastníkem nebo se plánuje účastnit jiné intervenční klinické studie a zároveň se účastní této fáze I studie guadecitabinu a pembrolizumabu. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.
17. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii.