特発性膜性腎症の治療におけるリツキシマブとステロイドおよびシクロホスファミドの比較 (RI-CYCLO)

特発性膜性腎症 (IMN) は、糸球体基底膜 (GBM) の上皮下領域における IgG4 抗体の沈着を特徴とする免疫介在性糸球体疾患です。 蛋白尿は、この疾患の特徴です。 IMN の最も一般的な症状は、腎機能が維持されたネフローゼ症候群です。 疾患の自然経過は変動する可能性があり、自然寛解と再発で中断される場合があります。 患者の約 20% でネフローゼ症候群が自然に完全寛解し、別の 15 ～ 20% で部分寛解が起こります。患者の約 30% は変動性タンパク尿のままであり、約 30% は末期腎疾患 (ESRD) に進行する可能性があります。 しかし、10 年以上続く追跡調査を伴う自然史研究および介入研究のプラセボ群からのデータは、持続性ネフローゼ症候群の未治療患者の約 30 ～ 40% が ESRD に進行することを示しています。

ネフローゼ症候群の完全な寛解は、腎臓と患者の優れた長期生存を予測し、部分寛解はESRDへの進行のリスクも大幅に減らします。 したがって、ネフローゼ状態の持続的な寛解は、治療の有効性を評価するための許容可能な代替エンドポイントです。 したがって、治療の主な目的は、タンパク尿を持続的に減少させることです。 最も有効なレジメンは、コルチコステロイドとシクロホスファミドによる併用療法（「ポンティチェリ」レジメン）です。 この治療法は、特発性MNおよび持続性ネフローゼ症候群の患者の寛解を誘導し、腎機能の長期的な低下を防ぐという点で、支持療法単独よりも優れています。 しかし、シクロホスファミドの使用には有害事象が伴う可能性があり、約 9% の患者で治療が中断される可能性があるため、懸念があります。 これらの有害事象には、骨髄抑制、性腺毒性、感染症、および発癌作用が含まれます。

したがって、非常に効果的であるがより安全なプロファイルを備えた代替療法の利用可能性が望ましい.

最近の人間の研究では、MN が自己免疫疾患であることが確認されており、M 型ホスホリパーゼ 2 受容体 (PLA2R1) やトロンボスポンジン 1 型など、抗原として認識される有足細胞酵素および有足細胞受容体に対するアイソタイプ特異的自己抗体によってこの疾患が引き起こされる可能性があることが示唆されています。ドメインを含む 7A (THSD7A)。 これらの自己抗原の有足細胞での発現は、特異的な抗体の産生と免疫複合体の in situ 沈着を引き起こし、結果として補体カスケード、酸素ラジカル、および組織損傷と線維症につながる他の炎症経路の活性化を引き起こします。 アルドースレダクターゼ (AR)、Mn-スーパーオキシドジスムターゼ (SOD2)、α-エノラーゼ (α-ENO) など、足細胞の新発現細胞質タンパク質に対する追加の自己抗体が報告されています。

しかし、有足細胞でこれらのネオアンチゲンの発現を誘発し、糸球体基底膜の上皮下表面への自己抗体の沈着を調節するメカニズムは知られていません。

IMNの病因におけるIgG抗体の潜在的な役割を考慮すると、B細胞の枯渇は、タンパク尿の減少に反映されるように、糸球体疾患に好影響を与える可能性があります。 抗 CD20 モノクローナル抗体であるリツキシマブは、B 細胞を 3 ～ 12 か月間検出不能に保つことができる選択的 B 細胞除去剤です。 この戦略は、ANCA 関連の血管炎や体液性同種移植拒絶反応など、B 細胞が重要な役割を果たす他の疾患の治療に有効であるという証拠があります。 IMN の予備研究は有望であり、有望なデータを提供する観察研究があります。さらに、この薬は忍容性が高く、有害事象が最小限に抑えられているようです。

無作為化臨床試験におけるリツキシマブとステロイドとシクロホスファミドの直接比較はありません。

研究者らは、リツキシマブで得られた選択的Bリンパ球除去が、コルチコステロイド/アルキル化剤による初期治療を受けている患者のタンパク尿の長期寛解を誘導するよりも効果的であるという仮説をランダム化比較試験で検証するために、この研究を提案しています。 IMNおよびネフローゼ症候群を伴う。 さらに、上記の自己抗体に対する特定のアッセイが現在利用可能であるため、これらの病原性自己抗体のレベルは、ベースライン時および治療中に測定されます。 最後に、この研究では、有害事象の発生率と重症度を評価することにより、ステロイド + シクロホスファミドとリツキシマブの安全性プロファイルを比較します。

設計と消費電力に関する考慮事項

研究者らは、RTX アームの寛解確率は、実際の対照群よりも大きくなるという仮説を立てました (優越性デザイン)。 利用可能なデータ (Ponticelli 1998) は、標準治療による完全寛解の確率が 1 年で 15% であることを示唆しています。

研究者は、このパイロット RCT に 70 人の患者を登録する予定です。 このサンプル サイズは、検出力 80% (および両側 P が 0.05) でオッズ比 3、つまり確率が 0.15 から 0.45 に変化することを検出できます。これは非常に楽観的な効果です。 効果が小さい (そしておそらくより妥当な) 効果には、より大規模な研究が必要です。

この研究は、この真の効果が存在する場合、その推定値を提供します。

有害な影響：

患者は、薬物暴露中は2週間ごとに直接質問され、その後はフォローアップ中に毎月の間隔で質問されます. さらに、対象者が何らかの悪影響を経験した場合、または特定の訪問の間の任意の時点で悪影響が疑われる場合に電話するための連絡先番号が対象者に提供されます。

蛋白尿状態の定義

UP = 尿タンパク (g/24h)

完全寛解 (CR) UP ≤ 0.3 g

部分寛解 (PR): UP の 50% を超える減少と、最終的な UP が ≤ 3.5 g であるが > 0.3 g

無回答 (NR): UP の減少が 50% 未満 (UP の増加を含む)

CRでもPRでもない

進行：タンパク尿/S。 クレアチニンがベースラインより50%以上増加