Rituximab kontra steroider och cyklofosfamid vid behandling av idiopatisk membrannefropati (RI-CYCLO)

Idiopatisk Membranös nefropati (IMN) är en immunförmedlad glomerulär sjukdom som kännetecknas av avsättning av IgG4-antikroppar i det subepiteliala området av det glomerulära basalmembranet (GBM). Proteinuri är kännetecknet för sjukdomen. Den vanligaste presentationen av IMN är nefrotiskt syndrom med bibehållen njurfunktion. Sjukdomens naturliga förlopp kan vara varierande och kan präglas av spontana remissioner och skov. Hos cirka 20 % av patienterna sker spontan fullständig remission av det nefrotiska syndromet, och ytterligare 15-20 % genomgår partiell remission; cirka 30 % av patienterna kan kvarstå med fluktuerande proteinuri och cirka 30 % kan utvecklas till njursjukdom i slutstadiet (ESRD). Data från naturhistoriska studier och placebo-armar av interventionsstudier med uppföljning som varar mer än 10 år visar dock att cirka 30-40 % av de obehandlade patienterna med persistent nefrotiskt syndrom utvecklas till ESRD.

Fullständig remission av nefrotiskt syndrom förutsäger utmärkt långsiktig överlevnad för njurar och patienter, och partiell remission minskar också signifikant risken för progression till ESRD. Därför är ihållande remission av det nefrotiska tillståndet en acceptabel surrogatslutpunkt för att bedöma behandlingens effektivitet. Det primära syftet med behandlingen är därför att inducera en bestående minskning av proteinuri. Den bäst validerade behandlingen är kombinationsbehandling med kortikosteroider och cyklofosfamid ("Ponticelli"-kur). Denna behandling är överlägsen enbart stödjande terapi för att inducera remissioner och förhindra långvarig försämring av njurfunktionen hos patienter med idiopatisk MN och persisterande nefrotiskt syndrom. Det finns dock oro för användningen av cyklofosfamid, eftersom dess användning kan vara förknippad med biverkningar, vilket leder till behandlingsavbrott hos cirka 9 % av patienterna. Dessa biverkningar inkluderar benmärgssuppression, gonadal toxicitet, infektioner och onkogena effekter.

Därför är tillgången på alternativa terapier mycket effektiva men med en större säkerhetsprofil önskvärd.

Nyligen genomförda mänskliga studier bekräftade att MN är en autoimmun sjukdom, vilket tyder på att sjukdomen kan utlösas av isotypspecifika autoantikroppar riktade mot podocytenzymer och podocytreceptorer som känns igen som antigener, inklusive M-typ fosfolipas-2-receptorer (PLA2R1) och trombospondin typ 1 domäninnehållande 7A (THSD7A). Podocytuttrycket av dessa autoantigener kan utlösa produktionen av specifika antikroppar och in situ avlagringar av immunkomplex, med åtföljande aktivering av komplementkaskad, syreradikaler och andra inflammatoriska vägar som leder till vävnadsskada och fibros. Ytterligare autoantikroppar, riktade mot nyuttryckta cytoplasmaproteiner från podocyter har beskrivits, inklusive aldosreduktas (AR), Mn-superoxiddismutas (SOD2) och alfa-enolas (alfa-ENO).

Mekanismerna som framkallar uttrycket av dessa neoantigener på podocyter och reglerar avsättningen av autoantikropparna på den subepiteliala ytan av det glomerulära basalmembranet är emellertid inte kända.

Med tanke på den potentiella rollen av IgG-antikroppar i patogenesen av IMN, kan utarmning av B-celler positivt påverka den glomerulära sjukdomen, vilket återspeglas av en minskning av proteinuri. Den monoklonala anti-CD20-antikroppen Rituximab är ett selektivt medel för utarmning av B-celler, som kan hålla B-celler odetekterbara i 3-12 månader. Det finns bevis för att denna strategi är effektiv vid behandling av andra sjukdomar där B-celler spelar en nyckelroll, såsom ANCA-relaterad vaskulit och humoral allotransplantatavstötning. Preliminära studier inom IMN är lovande, med observationsstudier som ger uppmuntrande data; dessutom verkar läkemedlet väl tolererat med minimala biverkningar.

Head-to-head-jämförelser mellan Rituximab och steroid plus ciklofosfamid i randomiserade kliniska prövningar saknas.

Utredarna föreslår denna studie för att i en randomiserad kontrollerad studie testa hypotesen att selektiv B-lymfocytutarmning erhållen med Rituximab är effektivare än cyklisk kortikosteroid/alkylerande medelsterapi för att inducera långvarig remission av proteinuri hos patienter som genomgår den initiala behandlingen av med IMN och nefrotiskt syndrom. Dessutom, eftersom specifik analys för de ovan nämnda autoantikropparna nu är tillgängliga, kommer nivåerna av dessa patogena autoantikroppar att mätas vid baslinjen och under behandlingen. Slutligen kommer studien att jämföra säkerhetsprofilen för steroid plus cyklofosfamid och Rituximab genom att utvärdera frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar.

Design och kraftöverväganden

Utredarna antog att sannolikheten för remission i RTX-armen kommer att vara större än i den aktiva komparatorgruppen (överlägsenhetsdesign). Tillgängliga data (Ponticelli 1998) tyder på att sannolikheten för fullständig remission med standardterapi är 15 % efter ett år.

Utredarna planerar att registrera 70 patienter i denna pilot-RCT. Denna urvalsstorlek kommer att kunna upptäcka med en styrka på 80 % (och ett dubbelsidigt P på 0,05) en oddskvot på 3, det vill säga förändring i sannolikhet från 0,15 till 0,45 - en mycket optimistisk effekt. Mindre (och sannolikt mer rimliga) effekter skulle kräva större studier.

Studien kommer att ge en uppskattning av denna verkliga effekt, om den existerar.

Biverkningar:

Patienterna kommer att förhöras direkt varannan vecka under läkemedelsexponeringen och sedan med månatliga intervaller under uppföljningen. Dessutom kommer ett kontaktnummer att ges till försökspersonerna att ringa om de upplever någon negativ påverkan eller om de misstänker negativ effekt när som helst mellan specifika besök

Definition av proteinurisk status

UPP = urinprotein (g/24h)

Fullständig remission (CR) UPP ≤ 0,3 g

Partiell remission (PR): Reduktion i UP på > 50 % plus slutlig UP ≤ 3,5 g men >0,3 g

Bortfall (NR): Reduktion av UP på < 50 % (inklusive ökning av UP

Varken CR eller PR

Progression: Proteinuri /S. kreatinin ökar med > 50 % över baslinjen