특발성 막성 신장병의 치료에서 Rituximab 대 스테로이드 및 Cyclophosphamide (RI-CYCLO)

특발성 막성 신증(IMN)은 사구체 기저막(GBM)의 상피하 영역에 IgG4 항체가 침착되는 것을 특징으로 하는 면역 매개 사구체 질환입니다. 단백뇨는 질병의 특징입니다. IMN의 가장 흔한 증상은 신장 기능이 보존된 신증후군입니다. 질병의 자연 경과는 다양할 수 있으며 자발적 완화 및 재발로 중단될 수 있습니다. 환자의 약 20%에서 신증후군의 자발적인 완전 관해가 있고, 또 다른 15-20%는 부분 관해를 겪습니다. 환자의 약 30%는 변동성 단백뇨로 남을 수 있고 약 30%는 말기 신질환(ESRD)으로 진행될 수 있습니다. 그러나 10년 이상 지속되는 자연사 연구 및 위약 개입 연구의 데이터는 치료를 받지 않은 지속성 신증후군 환자의 약 30-40%가 ESRD로 진행됨을 보여줍니다.

신증후군의 완전 관해는 우수한 장기 신장 및 환자 생존을 예측하며, 부분 관해는 ESRD로의 진행 위험도 유의하게 감소시킵니다. 따라서 신증 상태의 지속적인 완화는 치료의 효능을 평가하기 위한 허용 가능한 대리 종점입니다. 따라서 치료의 주요 목표는 단백뇨의 지속적인 감소를 유도하는 것입니다. 가장 검증된 요법은 코르티코스테로이드와 시클로포스파미드를 병용하는 요법("폰티첼리" 요법)입니다. 이 치료는 특발성 MN 및 지속 신증후군 환자에서 관해를 유도하고 장기간의 신장 기능 저하를 예방하는 데 단독 지지 요법보다 우수합니다. 그러나 시클로포스파미드 사용에 대한 우려가 있는데, 그 사용이 부작용과 연관되어 환자의 약 9%에서 치료 중단으로 이어질 수 있기 때문입니다. 이러한 부작용에는 골수 억제, 생식선 독성, 감염 및 발암 효과가 포함됩니다.

따라서, 매우 효과적이면서 더 큰 안전성 프로필을 가진 대체 요법의 가용성이 바람직합니다.

최근 인체 연구를 통해 MN이 자가면역질환임을 확인했으며, 이는 M-type phospholipase-2 수용체(PLA2R1) 및 트롬보스폰딘 1형을 포함하여 항원으로 인식되는 족세포 효소 및 족세포 수용체에 대한 이소타입 특이적 자가항체에 의해 유발될 수 있음을 시사합니다. 도메인 함유 7A(THSD7A). 이러한 자가항원의 족세포 발현은 특정 항체의 생성 및 면역 복합체의 제자리 침착을 유발할 수 있으며, 결과적으로 보체 캐스케이드, 산소 라디칼 및 기타 염증 경로가 활성화되어 조직 손상 및 섬유증을 유발할 수 있습니다. 알도스 환원 효소(AR), Mn-슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD2) 및 알파-에놀라아제(alpha-ENO)를 포함하여 족세포 신발현 세포질 단백질에 대한 추가적인 자가항체가 기술되었습니다.

그러나 족세포에서 이들 신생항원의 발현을 유도하고 사구체 기저막의 상피하 표면에 자가항체 침착을 조절하는 기전은 알려져 있지 않다.

IMN의 병인에서 IgG 항체의 잠재적인 역할을 고려할 때, B 세포 고갈은 단백뇨 감소로 반영되는 사구체 질환에 유리하게 영향을 미칠 수 있습니다. 항-CD20 단클론 항체 Rituximab은 B 세포를 3-12개월 동안 감지할 수 없도록 유지할 수 있는 선택적 B 세포 고갈제입니다. 이 전략이 ANCA 관련 혈관염 및 체액성 동종이식 거부반응과 같이 B 세포가 중요한 역할을 하는 다른 질병의 치료에 효과적이라는 증거가 있습니다. 고무적인 데이터를 제공하는 관찰 연구와 함께 IMN의 예비 연구는 유망합니다. 또한, 이 약물은 최소한의 부작용으로 내약성이 우수한 것으로 보입니다.

무작위 임상 시험에서 Rituximab과 스테로이드 + 시클로포스파미드 간의 일대일 비교가 누락되었습니다.

연구자들은 Rituximab으로 얻은 선택적 B 림프구 고갈이 초기 치료를 받는 환자에서 단백뇨의 장기 완화를 유도하는 데 순환 코르티코스테로이드/알킬화제 요법보다 더 효과적이라는 가설을 무작위 대조 시험에서 테스트하기 위해 이 연구를 제안합니다. IMN 및 신증후군. 또한, 위에서 언급한 자가항체에 대한 특정 분석이 이제 가능하기 때문에 이러한 병원성 자가항체의 수준은 기준선에서 그리고 치료 중에 측정될 것입니다. 마지막으로, 이 연구는 부작용의 비율과 중증도를 평가하여 스테로이드와 시클로포스파미드 및 리툭시맙의 안전성 프로파일을 비교할 것입니다.

설계 및 전력 고려 사항

연구자들은 RTX 암의 완화 확률이 활성 비교기 그룹(우월성 설계)보다 클 것이라는 가설을 세웠습니다. 이용 가능한 데이터(Ponticelli 1998)는 표준 요법으로 완전한 관해의 확률이 1년에 15%임을 시사합니다.

연구자들은 이 파일럿 RCT에 70명의 환자를 등록할 계획입니다. 이 표본 크기는 80%의 검정력(0.05의 양면 P)으로 승산비 3, 즉 0.15에서 0.45로의 확률 변화를 감지할 수 있습니다. 이는 매우 낙관적인 효과입니다. 더 작은(그리고 더 합리적인) 효과는 더 큰 연구가 필요합니다.

이 연구가 존재한다면 이 진정한 효과에 대한 추정치를 제공할 것입니다.

부작용:

환자는 약물 노출 기간 동안 2주마다 직접 질문을 받고 추적 관찰 기간 동안 매월 간격으로 질문을 받게 됩니다. 또한 특정 방문 사이에 부작용이 있거나 부작용이 의심되는 경우 전화할 연락처가 피험자에게 제공됩니다.

단백뇨 상태의 정의

UP = 소변 단백질(g/24h)

완전 관해(CR) UP ≤ 0.3g

부분 관해(PR): > 50%의 UP 감소 + 최종 UP ≤ 3.5g 그러나 >0.3g

무응답(NR): UP 감소 < 50%(UP 증가 포함)

CR도 PR도 아님

진행: 단백뇨 /S. 크레아티닌이 기준선보다 > 50% 증가합니다.