Rituximab versus stéroïdes et cyclophosphamide dans le traitement de la néphropathie membraneuse idiopathique (RI-CYCLO)

La néphropathie membraneuse idiopathique (IMN) est une maladie glomérulaire à médiation immunitaire caractérisée par le dépôt d'anticorps IgG4 dans la zone sous-épithéliale de la membrane basale glomérulaire (GBM). La protéinurie est la marque de fabrique de la maladie. La présentation la plus fréquente de l'IMN est le syndrome néphrotique avec fonction rénale préservée. L'évolution naturelle de la maladie peut être variable et ponctuée de rémissions et de rechutes spontanées. Chez environ 20% des patients, il y a une rémission complète spontanée du syndrome néphrotique et 15 à 20% supplémentaires subissent une rémission partielle; environ 30 % des patients peuvent rester avec une protéinurie fluctuante et environ 30 % peuvent évoluer vers une insuffisance rénale terminale (IRT). Cependant, les données des études d'histoire naturelle et des bras placebo des études d'intervention avec un suivi de plus de 10 ans montrent qu'environ 30 à 40 % des patients non traités atteints d'un syndrome néphrotique persistant évoluent vers l'IRT.

La rémission complète du syndrome néphrotique prédit une excellente survie à long terme des reins et des patients, et une rémission partielle réduit également de manière significative le risque de progression vers l'IRT. Par conséquent, la rémission persistante de l'état néphrotique est un critère de substitution acceptable pour évaluer l'efficacité du traitement. Les principaux objectifs du traitement sont donc d'induire une réduction durable de la protéinurie. Le schéma thérapeutique le mieux validé est l'association de corticoïdes et de cyclophosphamide (régime "Ponticelli"). Ce traitement est supérieur au traitement de soutien seul pour induire des rémissions et prévenir le déclin à long terme de la fonction rénale chez les patients atteints de MN idiopathique et de syndrome néphrotique persistant. Cependant, l'utilisation du cyclophosphamide suscite des inquiétudes, car son utilisation peut être associée à des événements indésirables, entraînant une interruption du traitement chez environ 9 % des patients. Ces événements indésirables comprennent la suppression de la moelle osseuse, la toxicité gonadique, les infections et les effets oncogènes.

Ainsi, la disponibilité de thérapies alternatives hautement efficaces mais avec un profil de sécurité plus élevé est souhaitable.

Des études humaines récentes ont confirmé que la MN est une maladie auto-immune, suggérant que la maladie peut être déclenchée par des auto-anticorps spécifiques d'un isotype dirigés contre les enzymes des podocytes et les récepteurs des podocytes qui sont reconnus comme des antigènes, y compris les récepteurs de la phospholipase-2 de type M (PLA2R1) et la thrombospondine de type 1 7A contenant un domaine (THSD7A). L'expression podocytaire de ces auto-antigènes peut déclencher la production d'anticorps spécifiques et de dépôts in situ de complexes immuns, avec une activation conséquente de la cascade du complément, des radicaux oxygène et d'autres voies inflammatoires conduisant à des lésions tissulaires et à la fibrose. Des auto-anticorps supplémentaires, dirigés contre les protéines du cytoplasme néo-exprimées des podocytes, ont été décrits, notamment l'aldose réductase (AR), la Mn-superoxyde dismutase (SOD2) et l'alpha-énolase (alpha-ENO).

Cependant, les mécanismes provoquant l'expression de ces néo-antigènes sur les podocytes et régulant le dépôt des auto-anticorps sur la surface sous-épithéliale de la membrane basale glomérulaire ne sont pas connus.

Compte tenu du rôle potentiel des anticorps IgG dans la pathogenèse de l'IMN, la déplétion des cellules B peut avoir un impact favorable sur la maladie glomérulaire, comme en témoigne une réduction de la protéinurie. L'anticorps monoclonal anti-CD20 Rituximab est un agent sélectif de déplétion des lymphocytes B, capable de maintenir les lymphocytes B indétectables pendant 3 à 12 mois. Il est prouvé que cette stratégie est efficace dans le traitement d'autres maladies dans lesquelles les cellules B jouent un rôle clé, telles que la vascularite liée aux ANCA et le rejet d'allogreffe humorale. Les études préliminaires sur l'IMN sont prometteuses, les études observationnelles fournissant des données encourageantes ; de plus, le médicament semble bien toléré avec un minimum d'effets indésirables.

Les comparaisons directes entre le rituximab et le stéroïde plus ciclophosphamide dans les essais cliniques randomisés manquent.

Les investigateurs proposent cette étude afin de tester dans un essai contrôlé randomisé l'hypothèse selon laquelle la déplétion sélective en lymphocytes B obtenue avec le Rituximab est plus efficace que la corticothérapie cyclique/agent alkylant pour induire une rémission à long terme de la protéinurie chez les patients subissant le traitement initial de avec IMN et syndrome néphrotique. De plus, étant donné que des tests spécifiques pour les auto-anticorps mentionnés ci-dessus sont désormais disponibles, les niveaux de ces auto-anticorps pathogènes seront mesurés au départ et pendant le traitement. Enfin, l'étude comparera le profil d'innocuité du stéroïde plus cyclophosphamide et du rituximab en évaluant le taux et la gravité des événements indésirables.

Considérations relatives à la conception et à l'alimentation

Les investigateurs ont émis l'hypothèse que la probabilité de rémission dans le bras RTX sera plus élevée que dans le groupe comparateur actif (conception de supériorité). Les données disponibles (Ponticelli 1998) suggèrent que la probabilité de rémission complète avec un traitement standard est de 15 % à un an.

Les chercheurs prévoient d'inscrire 70 patients dans cet ECR pilote. Cette taille d'échantillon sera capable de détecter avec une puissance de 80 % (et un P bilatéral de 0,05) un rapport de cotes de 3, c'est-à-dire un changement de probabilité de 0,15 à 0,45 - un effet très optimiste. Des effets plus petits (et probablement plus raisonnables) nécessiteraient des études plus importantes.

L'étude fournira une estimation de cet effet réel, s'il existe.

Effets indésirables :

Les patients seront directement interrogés toutes les deux semaines pendant l'exposition au médicament, puis tous les mois pendant le suivi. De plus, un numéro de contact sera fourni aux sujets à appeler s'ils ressentent un effet indésirable ou s'ils soupçonnent un effet indésirable à tout moment entre des visites spécifiques

Définition du statut protéinurique

UP = protéines urinaires (g/24h)

Rémission complète (RC) UP ≤ 0,3 g

Rémission partielle (RP) : réduction de l'UP > 50 % plus UP finale ≤ 3,5 g mais > 0,3 g

Non-réponse (NR) : réduction de l'UP de < 50 % (comprend l'augmentation de l'UP

Ni CR ni PR

Progression : Protéinurie /S. la créatinine augmente de > 50 % par rapport à la ligne de base