Rituximab versus steroider og cyklofosfamid i behandling av idiopatisk membrannefropati (RI-CYCLO)

Idiopatisk membrannefropati (IMN) er en immun-mediert glomerulær sykdom karakterisert ved avsetning av IgG4-antistoffer i det subepiteliale området av den glomerulære basalmembranen (GBM). Proteinuri er kjennetegnet på sykdommen. Den vanligste presentasjonen av IMN er nefrotisk syndrom med bevart nyrefunksjon. Det naturlige forløpet av sykdommen kan være varierende og kan være avbrutt med spontane remisjoner og tilbakefall. Hos omtrent 20 % av pasientene er det spontan fullstendig remisjon av nefrotisk syndrom, og ytterligere 15-20 % gjennomgår delvis remisjon; ca. 30 % av pasientene kan forbli med fluktuerende proteinuri og ca. 30 % kan utvikle seg til nyresykdom i sluttstadiet (ESRD). Data fra naturhistoriske studier og placebo-armer av intervensjonsstudier med oppfølging som varer mer enn 10 år viser imidlertid at ca. 30-40 % av de ubehandlede pasientene med vedvarende nefrotisk syndrom utvikler seg til ESRD.

Fullstendig remisjon av nefrotisk syndrom forutsier utmerket langsiktig nyre- og pasientoverlevelse, og delvis remisjon reduserer også risikoen for progresjon til ESRD betydelig. Derfor er vedvarende remisjon av den nefrotiske tilstanden et akseptabelt surrogatendepunkt for å vurdere effekten av behandlingen. De primære målene med behandlingen er derfor å indusere en varig reduksjon i proteinuri. Det best validerte regimet er kombinasjonsbehandling med kortikosteroider og cyklofosfamid ("Ponticelli"-regime). Denne behandlingen er overlegen støttende terapi alene når det gjelder å indusere remisjoner og forhindre langvarig nedgang i nyrefunksjonen hos pasienter med idiopatisk MN og vedvarende nefrotisk syndrom. Imidlertid er det bekymring for bruken av cyklofosfamid, siden bruken kan være assosiert med uønskede hendelser, noe som fører til behandlingsavbrudd hos omtrent 9 % av pasientene. Disse bivirkningene inkluderer benmargssuppresjon, gonadal toksisitet, infeksjoner og onkogene effekter.

Derfor er tilgjengeligheten av alternative terapier svært effektive, men med en større sikkerhetsprofil ønskelig.

Nyere studier på mennesker bekreftet at MN er en autoimmun sykdom, noe som tyder på at sykdommen kan utløses av isotypespesifikke autoantistoffer rettet mot podocytt-enzymer og podocyttreseptorer som er anerkjent som antigener, inkludert M-type fosfolipase-2-reseptorer (PLA2R1) og trombospondin type 1 domeneholdig 7A (THSD7A). Podocyttekspresjonen av disse autoantigenene kan utløse produksjonen av spesifikke antistoffer og in situ avsetninger av immunkomplekser, med påfølgende aktivering av komplementkaskade, oksygenradikaler og andre inflammatoriske veier som fører til vevsskade og fibrose. Ytterligere autoantistoffer rettet mot podocytt-neo-uttrykte cytoplasmaproteiner er blitt beskrevet, inkludert aldosereduktase (AR), Mn-superoksiddismutase (SOD2) og alfa-enolase (alfa-ENO).

Mekanismene som fremkaller ekspresjonen av disse neoantigenene på podocytter og regulerer avsetningen av autoantistoffene på den subepiteliale overflaten av den glomerulære basalmembranen er imidlertid ikke kjent.

Tatt i betraktning den potensielle rollen til IgG-antistoffer i patogenesen av IMN, kan uttømming av B-celler gunstig påvirke den glomerulære sykdommen som reflektert av en reduksjon i proteinuri. Det monoklonale anti-CD20-antistoffet Rituximab er et selektivt B-celle-depleterende middel, i stand til å opprettholde B-celler uoppdagelige i 3-12 måneder. Det er bevis på at denne strategien er effektiv i behandlingen av andre sykdommer der B-celler spiller en nøkkelrolle, slik som ANCA-relatert vaskulitt og humoral allograftavstøtning. Foreløpige studier i IMN er lovende, med observasjonsstudier som gir oppmuntrende data; i tillegg virker stoffet godt tolerert med minimale bivirkninger.

Head-to-head sammenligninger mellom Rituximab og steroid pluss ciklofosfamid i randomiserte kliniske studier mangler.

Forskerne foreslår denne studien for å teste i en randomisert kontrollert studie hypotesen om at selektiv B-lymfocytt-depletering oppnådd med Rituximab er mer effektiv enn syklisk kortikosteroid/alkyleringsmiddel-terapi for å indusere langsiktig remisjon av proteinuri hos pasienter som gjennomgår den første behandlingen av med IMN og nefrotisk syndrom. I tillegg, siden spesifikk analyse for de ovennevnte autoantistoffene nå er tilgjengelig, vil nivåene av disse patogenetiske autoantistoffene bli målt ved baseline og under behandling. Til slutt vil studien sammenligne sikkerhetsprofilen til steroid pluss cyklofosfamid og Rituximab ved å evaluere frekvensen og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser.

Design og krafthensyn

Etterforskerne antok at remisjonssannsynligheten i RTX-armen vil være større enn i den aktive komparatorgruppen (overlegenhetsdesign). Tilgjengelige data (Ponticelli 1998) tyder på at sannsynligheten for fullstendig remisjon med standardbehandling er 15 % etter ett år.

Etterforskerne planlegger å registrere 70 pasienter i denne pilot-RCT. Denne prøvestørrelsen vil med en potens på 80 % (og en tosidig P på 0,05) kunne oppdage et oddsforhold på 3, dvs. endring i sannsynlighet fra 0,15 til 0,45 – en veldig optimistisk effekt. Mindre (og sannsynligvis mer rimelige) effekter vil kreve større studier.

Studien vil gi et estimat av denne sanne effekten, hvis den eksisterer.

Bivirkninger:

Pasientene vil bli direkte avhørt annenhver uke under legemiddeleksponeringen og deretter med månedlige intervaller under oppfølgingen. I tillegg vil et kontaktnummer bli gitt til forsøkspersonene for å ringe hvis de opplever noen uheldig påvirkning eller hvis de mistenker skadevirkninger når som helst mellom spesifikke besøk

Definisjon av proteinurisk status

UP = urinprotein (g/24 timer)

Fullstendig remisjon (CR) OPP ≤ 0,3 g

Delvis remisjon (PR): Reduksjon i UP på > 50 % pluss endelig UP ≤ 3,5 g, men >0,3 g

Frafall (NR): Reduksjon i UP på < 50 % (inkluderer økning i UP

Verken CR eller PR

Progresjon: Proteinuri /S. kreatinin øker med > 50 % over baseline