利妥昔单抗对比类固醇和环磷酰胺治疗特发性膜性肾病 (RI-CYCLO)

特发性膜性肾病 (IMN) 是一种免疫介导的肾小球疾病，其特征是 IgG4 抗体沉积在肾小球基底膜 (GBM) 的上皮下区域。 蛋白尿是该病的标志。 IMN 最常见的表现是肾功能保留的肾病综合征。 疾病的自然病程可能是多变的，可能会间断出现自发缓解和复发。 约 20% 的患者肾病综合征自发完全缓解，另有 15-20% 患者部分缓解；约 30% 的患者可能仍存在蛋白尿波动，约 30% 的患者可能进展为终末期肾病 (ESRD)。 然而，来自自然史研究和干预研究安慰剂组且随访时间超过 10 年的数据表明，约 30-40% 未经治疗的持续性肾病综合征患者进展为 ESRD。

肾病综合征的完全缓解预示着良好的长期肾脏和患者生存，部分缓解也显着降低进展为 ESRD 的风险。 因此，肾病状态的持续缓解是评估治疗效果的可接受的替代终点。 因此，治疗的主要目的是诱导蛋白尿的持续减少。 最有效的方案是皮质类固醇和环磷酰胺的联合治疗（“Ponticelli”方案）。 这种治疗在诱导缓解和预防特发性 MN 和持续性肾病综合征患者肾功能长期下降方面优于单独的支持疗法。 然而，人们对环磷酰胺的使用存在担忧，因为它的使用可能与不良事件有关，导致约 9% 的患者治疗中断。 这些不良事件包括骨髓抑制、性腺毒性、感染和致癌作用。

因此，需要高效但安全性更高的替代疗法。

最近的人类研究证实，MN 是一种自身免疫性疾病，表明该疾病可能由针对足细胞酶和被识别为抗原的足细胞受体的同种型特异性自身抗体引发，包括 M 型磷脂酶 2 受体 (PLA2R1) 和血小板反应蛋白 1 型包含域的 7A (THSD7A)。 这些自身抗原的足细胞表达可触发特异性抗体的产生和免疫复合物的原位沉积，随后激活补体级联反应、氧自由基和其他导致组织损伤和纤维化的炎症通路。 已经描述了针对足细胞新表达的细胞质蛋白的其他自身抗体，包括醛糖还原酶 (AR)、锰超氧化物歧化酶 (SOD2) 和α-烯醇化酶 (α-ENO)。

然而，引发这些新抗原在足细胞上表达和调节自身抗体在肾小球基底膜上皮下表面沉积的机制尚不清楚。

考虑到 IgG 抗体在 IMN 发病机制中的潜在作用，B 细胞耗竭可能对肾小球疾病产生有利影响，如蛋白尿减少所反映的那样。 抗 CD20 单克隆抗体 Rituximab 是一种选择性 B 细胞耗竭剂，能够维持 B 细胞检测不到 3-12 个月。 有证据表明该策略可有效治疗其他 B 细胞发挥关键作用的疾病，如 ANCA 相关血管炎和体液同种异体移植物排斥反应。 IMN 的初步研究很有希望，观察性研究提供了令人鼓舞的数据；此外，该药物似乎耐受性良好，不良事件最少。

缺少随机临床试验中利妥昔单抗与类固醇加环磷酰胺之间的头对头比较。

研究人员提出这项研究是为了在一项随机对照试验中检验这一假设，即利妥昔单抗获得的选择性 B 淋巴细胞耗竭比周期性皮质类固醇/烷化剂疗法更有效地诱导接受初始治疗的患者蛋白尿的长期缓解。 IMN 和肾病综合征。 此外，由于现在可以进行上述自身抗体的特异性检测，因此将在基线和治疗期间测量这些致病性自身抗体的水平。 最后，该研究将通过评估不良事件的发生率和严重程度来比较类固醇加环磷酰胺和利妥昔单抗的安全性。

设计和电源注意事项

研究人员假设 RTX 组的缓解概率将大于活性比较组（优效性设计）。 现有数据 (Ponticelli 1998) 表明，标准疗法在一年内完全缓解的概率为 15%。

研究人员计划在该试点 RCT 中招募 70 名患者。 这个样本量将能够以 80% 的功效（和 0.05 的双侧 P）检测到 3 的比值比，即概率从 0.15 变化到 0.45 - 一个非常乐观的效果。 更小（并且可能更合理）的影响需要更大规模的研究。

该研究将提供对这种真实效果的估计（如果存在）。

不利影响：

在药物暴露期间，患者将每两周接受一次直接询问，然后在随访期间每月接受一次询问。 此外，将向受试者提供一个联系电话，如果他们遇到任何不利影响或如果他们怀疑在特定访问之间的任何时间有不利影响

蛋白尿状态的定义

UP = 尿蛋白 (g/24h)

完全缓解 (CR) UP ≤ 0.3 g

部分缓解 (PR)：UP 减少 > 50% 加上最终 UP ≤ 3.5 g 但 >0.3 g

无响应 (NR)：UP 减少 < 50%（包括 UP 增加

既不是 CR 也不是 PR

进展：蛋白尿 /S。 肌酐比基线增加 > 50%