Ритуксимаб в сравнении со стероидами и циклофосфамидом в лечении идиопатической мембранозной нефропатии (RI-CYCLO)

Идиопатическая мембранозная нефропатия (ИМН) представляет собой иммуноопосредованное заболевание клубочков, характеризующееся отложением антител IgG4 в субэпителиальной области базальной мембраны клубочков (ГБМ). Протеинурия является отличительной чертой заболевания. Наиболее частым проявлением ИМН является нефротический синдром с сохраненной функцией почек. Естественное течение болезни может быть вариабельным, со спонтанными ремиссиями и рецидивами. Примерно у 20% больных наступает спонтанная полная ремиссия нефротического синдрома, еще у 15-20% наступает частичная ремиссия; примерно у 30% пациентов может сохраняться флюктуирующая протеинурия, а примерно у 30% может развиться терминальная стадия почечной недостаточности (ТХПН). Однако данные исследований естественного течения болезни и плацебо-групп интервенционных исследований с последующим наблюдением продолжительностью более 10 лет показывают, что около 30-40% нелеченных пациентов с персистирующим нефротическим синдромом прогрессируют до ТХПН.

Полная ремиссия нефротического синдрома предсказывает отличную долгосрочную выживаемость почек и пациентов, а частичная ремиссия также значительно снижает риск прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности. Таким образом, персистирующая ремиссия нефротического состояния является приемлемой суррогатной конечной точкой для оценки эффективности лечения. Таким образом, первичная цель лечения состоит в том, чтобы вызвать стойкое снижение протеинурии. Наиболее подтвержденным режимом является комбинированная терапия кортикостероидами и циклофосфамидом (режим Понтичелли). Это лечение превосходит только поддерживающую терапию в отношении индукции ремиссий и предотвращения долгосрочного снижения функции почек у пациентов с идиопатической МН и персистирующим нефротическим синдромом. Однако существуют опасения по поводу применения циклофосфамида, поскольку его применение может быть связано с побочными эффектами, приводящими к прерыванию лечения примерно у 9% пациентов. Эти нежелательные явления включают подавление функции костного мозга, гонадную токсичность, инфекции и онкогенные эффекты.

Таким образом, желательна доступность альтернативных методов лечения, высокоэффективных, но с более высоким профилем безопасности.

Недавние исследования на людях подтвердили, что МН является аутоиммунным заболеванием, предполагая, что заболевание может быть вызвано специфическими по изотипу аутоантителами, направленными против ферментов подоцитов и рецепторов подоцитов, которые распознаются как антигены, включая рецепторы фосфолипазы-2 М-типа (PLA2R1) и тромбоспондин типа 1. домен, содержащий 7A (THSD7A). Экспрессия этих аутоантигенов в подоцитах может запускать выработку специфических антител и отложение иммунных комплексов in situ с последующей активацией каскада комплемента, кислородных радикалов и других путей воспаления, ведущих к повреждению тканей и фиброзу. Описаны дополнительные аутоантитела, направленные на неоэкспрессированные белки цитоплазмы подоцитов, включая альдозоредуктазу (AR), Mn-супероксиддисмутазу (SOD2) и альфа-энолазу (альфа-ENO).

Однако механизмы, вызывающие экспрессию этих неоантигенов на подоцитах и ​​регулирующие отложение аутоантител на субэпителиальной поверхности базальной мембраны клубочков, неизвестны.

Учитывая потенциальную роль IgG-антител в патогенезе ИМН, истощение В-клеток может благоприятно влиять на гломерулярное заболевание, что выражается в снижении протеинурии. Моноклональное антитело к CD20 Ритуксимаб является селективным агентом, разрушающим В-клетки, способным поддерживать В-клетки необнаружимыми в течение 3-12 месяцев. Имеются доказательства того, что эта стратегия эффективна при лечении других заболеваний, в которых В-клетки играют ключевую роль, таких как ANCA-ассоциированный васкулит и отторжение гуморального аллотрансплантата. Предварительные исследования ИМН являются многообещающими, а обсервационные исследования дают обнадеживающие данные; кроме того, препарат хорошо переносится с минимальными побочными эффектами.

Прямые сравнения между ритуксимабом и стероидом плюс циклофосфамид в рандомизированных клинических исследованиях отсутствуют.

Исследователи предлагают это исследование, чтобы проверить в рандомизированном контролируемом исследовании гипотезу о том, что избирательное истощение В-лимфоцитов, достигнутое с помощью ритуксимаба, более эффективно, чем циклическая терапия кортикостероидами/алкилирующими агентами, в индукции длительной ремиссии протеинурии у пациентов, подвергающихся начальному лечению с ИМН и нефротическим синдромом. Кроме того, поскольку в настоящее время доступен специфический анализ вышеупомянутых аутоантител, уровни этих патогенетических аутоантител будут измеряться в начале лечения и во время лечения. Наконец, в исследовании будет сравниваться профиль безопасности стероидов плюс циклофосфамид и ритуксимаб путем оценки частоты и тяжести побочных эффектов.

Вопросы дизайна и мощности

Исследователи предположили, что вероятность ремиссии в группе RTX будет выше, чем в группе активного препарата сравнения (дизайн превосходства). Имеющиеся данные (Ponticelli 1998) позволяют предположить, что вероятность полной ремиссии при стандартной терапии составляет 15% в течение одного года.

Исследователи планируют включить в это пилотное РКИ 70 пациентов. Этот размер выборки сможет обнаружить с мощностью 80% (и двусторонним P 0,05) отношение шансов 3, т.е. изменение вероятности с 0,15 до 0,45 — очень оптимистичный эффект. Меньшие (и, вероятно, более разумные) эффекты потребуют более крупных исследований.

Исследование даст оценку этого истинного эффекта, если он существует.

Побочные эффекты:

Пациенты будут опрашиваться каждые две недели во время воздействия препарата, а затем ежемесячно во время последующего наблюдения. Кроме того, субъектам будет предоставлен контактный номер, по которому они могут позвонить, если у них возникнет какое-либо неблагоприятное воздействие или если они подозревают неблагоприятное воздействие в любое время между конкретными визитами.

Определение протеинурического статуса

UP = белок мочи (г/24 ч)

Полная ремиссия (CR) UP ≤ 0,3 г

Частичная ремиссия (PR): снижение UP > 50% плюс конечная UP ≤ 3,5 г, но > 0,3 г

Отсутствие ответа (NR): снижение UP < 50% (включая увеличение UP

Ни ЧР, ни PR

Прогрессирование: Протеинурия /С. креатинин увеличивается более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем