Rituximab kontra szteroidok és ciklofoszfamid az idiopátiás membrán nephropathia kezelésében (RI-CYCLO)

Az idiopátiás membrános nephropathia (IMN) egy immunmediált glomeruláris betegség, amelyet az IgG4 antitestek lerakódása jellemez a glomeruláris alapmembrán (GBM) subepiteliális területén. A proteinuria a betegség jellemzője. Az IMN leggyakoribb megnyilvánulása a nefrotikus szindróma, amely megőrzött vesefunkcióval jár. A betegség természetes lefolyása változó lehet, és spontán remissziókkal és relapszusokkal járhat. A betegek körülbelül 20% -ánál a nephrosis szindróma spontán teljes remissziója van, és további 15-20% részleges remisszión megy keresztül; A betegek körülbelül 30%-a továbbra is ingadozó proteinuriában maradhat, és körülbelül 30%-a végstádiumú vesebetegségbe (ESRD) fejlődhet. A természetrajzi vizsgálatokból és a több mint 10 éven át tartó követéssel járó intervenciós vizsgálatok placebo ágából származó adatok azonban azt mutatják, hogy a perzisztáló nephrosis szindrómában szenvedő, kezeletlen betegek körülbelül 30-40%-a ESRD-vé fejlődik.

A nephrosis szindróma teljes remissziója kiváló hosszú távú vese- és betegtúlélést jósol, és a részleges remisszió is jelentősen csökkenti az ESRD-be való progresszió kockázatát. Ezért a nefrotikus állapot tartós remissziója elfogadható helyettesítő végpont a kezelés hatékonyságának értékeléséhez. A kezelés elsődleges célja ezért a proteinuria tartós csökkentésének előidézése. A legjobban validált kezelési rend a kortikoszteroidokkal és ciklofoszfamiddal végzett kombinációs terápia ("Ponticelli" séma). Ez a kezelés felülmúlja a szupportív terápiát önmagában a remisszió előidézésében és a vesefunkció hosszú távú hanyatlásának megelőzésében idiopátiás MN-ben és tartós nefrotikus szindrómában szenvedő betegeknél. Ugyanakkor aggályok merülnek fel a ciklofoszfamid használatával kapcsolatban, mivel alkalmazása nemkívánatos eseményekkel járhat, ami a betegek körülbelül 9%-ánál a kezelés megszakításához vezethet. Ezek a nemkívánatos események közé tartozik a csontvelő-szuppresszió, az ivarmirigy-toxicitás, a fertőzések és az onkogén hatások.

Ezért kívánatos a rendkívül hatékony, de nagyobb biztonsági profillal rendelkező alternatív terápiák elérhetősége.

A közelmúltban végzett humán vizsgálatok megerősítették, hogy az MN egy autoimmun betegség, ami arra utal, hogy a betegséget izotípus-specifikus autoantitestek válthatják ki, amelyek podocita enzimek és antigénként felismert podocita receptorok ellen irányulnak, beleértve az M-típusú foszfolipáz-2 receptorokat (PLA2R1) és az 1-es típusú trombospondint. domént tartalmazó 7A (THSD7A). Ezeknek az autoantigéneknek a podocita expressziója specifikus antitestek termelődését és immunkomplexek in situ lerakódását válthatja ki, aminek következtében a komplement kaszkád, az oxigéngyökök és más gyulladásos útvonalak aktiválódnak, ami szöveti sérüléshez és fibrózishoz vezet. További autoantitesteket írtak le, amelyek podocita neo-expresszált citoplazmafehérjék ellen irányulnak, beleértve az aldóz-reduktázt (AR), a Mn-szuperoxid-diszmutázt (SOD2) és az alfa-enolázt (alfa-ENO).

Azonban nem ismertek azok a mechanizmusok, amelyek ezeknek a neoantigéneknek a podocitákon történő expresszióját váltják ki, és szabályozzák az autoantitestek lerakódását a glomeruláris alapmembrán subepiteliális felszínén.

Figyelembe véve az IgG antitestek potenciális szerepét az IMN patogenezisében, a B-sejtek kimerülése kedvezően befolyásolhatja a glomeruláris betegséget, amit a proteinuria csökkenése tükröz. A Rituximab anti-CD20 monoklonális antitest egy szelektív B-sejt-lebontó szer, amely 3-12 hónapig képes kimutathatatlanul fenntartani a B-sejteket. Bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy ez a stratégia hatékony más olyan betegségek kezelésében is, amelyekben a B-sejtek kulcsszerepet játszanak, mint például az ANCA-val kapcsolatos vasculitis és a humorális allograft kilökődés. Az IMN előzetes tanulmányai ígéretesek, a megfigyelési tanulmányok biztató adatokkal szolgálnak; emellett úgy tűnik, hogy a gyógyszer jól tolerálható minimális mellékhatásokkal.

A Rituximab és a szteroid plusz ciklofoszfamid közötti közvetlen összehasonlítás hiányzik a randomizált klinikai vizsgálatokban.

A kutatók ezt a vizsgálatot annak érdekében javasolják, hogy egy randomizált, kontrollált vizsgálatban teszteljék azt a hipotézist, miszerint a rituximabbal elért szelektív B-limfocita-depléció hatékonyabb, mint a ciklikus kortikoszteroid/alkilezőszeres terápia a proteinuria hosszú távú remissziójának kiváltásában a kezdeti kezelés alatt álló betegeknél. IMN-nel és nefrotikus szindrómával. Ezen túlmenően, mivel a fent említett autoantitestekre már rendelkezésre állnak specifikus vizsgálati eljárások, ezen patogenetikai autoantitestek szintjét a kiinduláskor és a kezelés során mérik. Végül a vizsgálat a szteroid plusz ciklofoszfamid és a rituximab biztonsági profilját fogja összehasonlítani a nemkívánatos események gyakoriságának és súlyosságának értékelésével.

Tervezési és teljesítményi szempontok

A kutatók azt feltételezték, hogy a remisszió valószínűsége az RTX karban nagyobb lesz, mint az aktív komparátor csoportban (felsőbbrendű tervezés). A rendelkezésre álló adatok (Ponticelli 1998) azt sugallják, hogy a teljes remisszió valószínűsége standard terápia mellett egy év múlva 15%.

A vizsgálók azt tervezik, hogy 70 beteget vonnak be ebbe a kísérleti RCT-be. Ez a mintaméret 80%-os hatványon (és 0,05-ös kétoldali P-vel) képes lesz 3-as esélyhányados kimutatására, azaz a valószínűség 0,15-ről 0,45-re való változására – ez nagyon optimista hatás. A kisebb (és valószínűleg ésszerűbb) hatások nagyobb tanulmányokat igényelnek.

A tanulmány becslést ad erre a valódi hatásra, ha létezik.

Káros hatások:

A betegeket kéthetente közvetlenül kikérdezik a gyógyszerexpozíció alatt, majd havi időközönként az utánkövetés során. Ezen túlmenően az alanyok telefonszámot kapnak, hogy hívják, ha bármilyen káros hatást tapasztalnak, vagy ha azt gyanítják, hogy az egyes látogatások között bármikor.

A proteinuriás állapot meghatározása

UP = vizeletfehérje (g/24 óra)

Teljes remisszió (CR) UP ≤ 0,3 g

Részleges remisszió (PR): az UP csökkenése > 50%-kal plusz a végső UP ≤ 3,5 g, de > 0,3 g

Nem válasz (NR): UP < 50%-os csökkenése (beleértve az UP növekedését is

Sem CR, sem PR

Progresszió: Proteinuria /S. a kreatinin > 50%-kal emelkedik az alapvonalhoz képest