Rituximabe Versus Esteróides e Ciclofosfamida no Tratamento da Nefropatia Membranosa Idiopática (RI-CYCLO)

A nefropatia membranosa idiopática (NMI) é uma doença glomerular imunomediada caracterizada pela deposição de anticorpos IgG4 na área subepitelial da membrana basal glomerular (GBM). A proteinúria é a marca registrada da doença. A apresentação mais comum de IMN é a síndrome nefrótica com função renal preservada. O curso natural da doença pode ser variável e pode ser pontuado com remissões espontâneas e recaídas. Em cerca de 20% dos pacientes há remissão espontânea completa da síndrome nefrótica, e outros 15-20% apresentam remissão parcial; cerca de 30% dos pacientes podem permanecer com proteinúria flutuante e cerca de 30% podem progredir para doença renal terminal (ESRD). No entanto, dados de estudos de história natural e placebo de estudos de intervenção com acompanhamento de mais de 10 anos mostram que cerca de 30-40% dos pacientes não tratados com síndrome nefrótica persistente evoluem para ESRD.

A remissão completa da síndrome nefrótica prevê excelente sobrevida renal e do paciente a longo prazo, e a remissão parcial também reduz significativamente o risco de progressão para doença renal terminal. Portanto, a remissão persistente do estado nefrótico é um desfecho substituto aceitável para avaliar a eficácia do tratamento. Os principais objetivos do tratamento, portanto, são induzir uma redução duradoura da proteinúria. O regime mais bem validado é a terapia combinada com corticosteróides e ciclofosfamida (regime "Ponticelli"). Este tratamento é superior à terapia de suporte isoladamente na indução de remissões e na prevenção do declínio a longo prazo da função renal em pacientes com MN idiopática e síndrome nefrótica persistente. No entanto, existem preocupações quanto ao uso da ciclofosfamida, pois seu uso pode estar associado a eventos adversos, levando à interrupção do tratamento em cerca de 9% dos pacientes. Esses eventos adversos incluem supressão da medula óssea, toxicidade gonadal, infecções e efeitos oncogênicos.

Assim, é desejável a disponibilidade de terapias alternativas altamente eficazes, mas com maior perfil de segurança.

Estudos humanos recentes confirmaram que a MN é uma doença autoimune, sugerindo que a doença pode ser desencadeada por autoanticorpos específicos de isotipo direcionados contra enzimas podocitárias e receptores podocitários que são reconhecidos como antígenos, incluindo receptores de fosfolipase-2 tipo M (PLA2R1) e trombospondina tipo 1 7A contendo domínio (THSD7A). A expressão podocitária desses autoantígenos pode desencadear a produção de anticorpos específicos e depósitos in situ de imunocomplexos, com consequente ativação da cascata do complemento, radicais de oxigênio e outras vias inflamatórias levando à lesão tecidual e fibrose. Autoanticorpos adicionais, direcionados a proteínas citoplasmáticas neoexpressas de podócitos, foram descritos, incluindo aldose redutase (AR), Mn-superóxido dismutase (SOD2) e alfa-enolase (alfa-ENO).

No entanto, os mecanismos que provocam a expressão desses neoantígenos nos podócitos e regulam a deposição dos autoanticorpos na superfície subepitelial da membrana basal glomerular não são conhecidos.

Considerando o papel potencial dos anticorpos IgG na patogênese da IMN, a depleção de células B pode impactar favoravelmente a doença glomerular, conforme refletido por uma redução na proteinúria. O anticorpo monoclonal anti-CD20 Rituximab é um agente de depleção seletiva de células B, capaz de manter as células B indetectáveis ​​por 3-12 meses. Há evidências de que essa estratégia é eficaz no tratamento de outras doenças nas quais as células B desempenham um papel fundamental, como vasculite relacionada ao ANCA e rejeição de aloenxerto humoral. Estudos preliminares em IMN são promissores, com estudos observacionais fornecendo dados encorajadores; além disso, a droga parece bem tolerada com mínimos eventos adversos.

Faltam comparações diretas entre rituximabe e esteróide mais ciclofosfamida em ensaios clínicos randomizados.

Os investigadores propõem este estudo para testar em um estudo randomizado controlado a hipótese de que a depleção seletiva de linfócitos B obtida com Rituximabe é mais eficaz do que a terapia cíclica com corticosteroide/agente alquilante na indução de remissão a longo prazo da proteinúria em pacientes submetidos ao tratamento inicial de com IMN e síndrome nefrótica. Além disso, uma vez que já estão disponíveis ensaios específicos para os autoanticorpos mencionados acima, os níveis desses autoanticorpos patogenéticos serão medidos no início e durante o tratamento. Finalmente, o estudo irá comparar o perfil de segurança de esteróide mais ciclofosfamida e Rituximabe avaliando a taxa e a gravidade dos eventos adversos.

Considerações de design e energia

Os investigadores levantaram a hipótese de que a probabilidade de remissão no braço RTX será maior do que no grupo comparador ativo (design de superioridade). Os dados disponíveis (Ponticelli 1998) sugerem que a probabilidade de remissão completa com a terapia padrão é de 15% em um ano.

Os investigadores planejam inscrever 70 pacientes neste RCT piloto. Esse tamanho de amostra será capaz de detectar com um poder de 80% (e um P bilateral de 0,05) uma razão de chances de 3, ou seja, mudança na probabilidade de 0,15 para 0,45 - um efeito muito otimista. Efeitos menores (e provavelmente mais razoáveis) exigiriam estudos maiores.

O estudo fornecerá uma estimativa desse efeito verdadeiro, se existir.

Efeitos adversos:

Os pacientes serão questionados diretamente a cada duas semanas durante a exposição à droga e, em seguida, em intervalos mensais durante o acompanhamento. Além disso, um número de contato será fornecido aos sujeitos para ligarem se sentirem algum efeito adverso ou se suspeitarem de efeito adverso a qualquer momento entre visitas específicas

Definição do estado proteinúrico

UP = proteína urinária (g/24h)

Remissão completa (CR) UP ≤ 0,3 g

Remissão parcial (PR): Redução em UP de > 50% mais UP final ≤ 3,5 g, mas > 0,3 g

Não resposta (NR): Redução de UP de < 50% (inclui aumento de UP

Nem CR nem PR

Progressão: Proteinúria /S. a creatinina aumenta em > 50% em relação à linha de base