Rituximab versus steroidy a cyklofosfamid v léčbě idiopatické membránové nefropatie (RI-CYCLO)

Idiopatická membránová nefropatie (IMN) je imunitně zprostředkované glomerulární onemocnění charakterizované ukládáním IgG4 protilátek v subepiteliální oblasti glomerulární bazální membrány (GBM). Proteinurie je charakteristickým znakem onemocnění. Nejčastějším projevem IMN je nefrotický syndrom se zachovanou funkcí ledvin. Přirozený průběh onemocnění může být variabilní a může být přerušován spontánními remisemi a relapsy. Asi u 20 % pacientů dochází ke spontánní kompletní remisi nefrotického syndromu a u dalších 15–20 % dochází k částečné remisi; asi 30 % pacientů může zůstat s fluktuující proteinurií a asi 30 % může progredovat do konečného stádia renálního onemocnění (ESRD). Údaje z přirozených studií a placebo ramen intervenčních studií se sledováním trvajícím déle než 10 let však ukazují, že asi 30–40 % neléčených pacientů s perzistujícím nefrotickým syndromem progreduje do ESRD.

Kompletní remise nefrotického syndromu predikuje vynikající dlouhodobé přežití ledvin a pacientů a parciální remise také významně snižuje riziko progrese do ESRD. Přetrvávající remise nefrotického stavu je proto přijatelným náhradním koncovým bodem pro hodnocení účinnosti léčby. Primárním cílem léčby je proto vyvolat trvalé snížení proteinurie. Nejlépe ověřeným režimem je kombinovaná terapie s kortikosteroidy a cyklofosfamidem ("Ponticelliho" režim). Tato léčba je lepší než samotná podpůrná léčba v navození remisí a prevenci dlouhodobého poklesu funkce ledvin u pacientů s idiopatickou MN a perzistujícím nefrotickým syndromem. Existují však obavy z použití cyklofosfamidu, protože jeho použití může být spojeno s nežádoucími účinky, což vede k přerušení léčby asi u 9 % pacientů. Tyto nežádoucí účinky zahrnují supresi kostní dřeně, gonadální toxicitu, infekce a onkogenní účinky.

Je tedy žádoucí dostupnost alternativních terapií vysoce účinných, ale s větším bezpečnostním profilem.

Nedávné studie na lidech potvrdily, že MN je autoimunitní onemocnění, což naznačuje, že onemocnění může být spuštěno izotypově specifickými autoprotilátkami namířenými proti podocytovým enzymům a podocytovým receptorům, které jsou rozpoznávány jako antigeny, včetně receptorů fosfolipázy-2 typu M (PLA2R1) a trombospondinu typu 1 doménu obsahující 7A (THSD7A). Exprese těchto autoantigenů v podocytech může vyvolat produkci specifických protilátek a in situ depozit imunitních komplexů s následnou aktivací komplementové kaskády, kyslíkových radikálů a dalších zánětlivých drah vedoucích k poškození tkáně a fibróze. Byly popsány další autoprotilátky namířené proti cytoplazmatickým proteinům neoexprimovaným v podocytech, včetně aldózoreduktázy (AR), Mn-superoxiddismutázy (SOD2) a alfa-enolázy (alfa-ENO).

Mechanismy vyvolávající expresi těchto neoantigenů na podocytech a regulující ukládání autoprotilátek na subepiteliálním povrchu glomerulární bazální membrány však nejsou známy.

Vzhledem k potenciální roli IgG protilátek v patogenezi IMN může deplece B buněk příznivě ovlivnit glomerulární onemocnění, což se odráží ve snížení proteinurie. Anti-CD20 monoklonální protilátka Rituximab je selektivní činidlo poškozující B buňky, schopné udržet B buňky nedetekovatelné po dobu 3-12 měsíců. Existují důkazy, že tato strategie je účinná při léčbě jiných onemocnění, ve kterých hrají klíčovou roli B buňky, jako je vaskulitida související s ANCA a odmítnutí humorálního aloštěpu. Předběžné studie v IMN jsou slibné, přičemž observační studie poskytují povzbudivé údaje; kromě toho se zdá, že lék je dobře snášen s minimálními nežádoucími účinky.

Chybí přímé srovnání mezi rituximabem a steroidem plus cyklofosfamidem v randomizovaných klinických studiích.

Vyšetřovatelé navrhují tuto studii, aby v randomizované kontrolované studii ověřili hypotézu, že selektivní deplece B lymfocytů dosažená pomocí Rituximabu je účinnější než terapie cyklickými kortikosteroidy/alkylačními látkami při navození dlouhodobé remise proteinurie u pacientů podstupujících počáteční léčbu s IMN a nefrotickým syndromem. Kromě toho, protože jsou nyní k dispozici specifické testy pro výše uvedené autoprotilátky, budou hladiny těchto patogenetických autoprotilátek měřeny na začátku a během léčby. Nakonec studie porovná bezpečnostní profil steroidu plus cyklofosfamidu a rituximabu vyhodnocením četnosti a závažnosti nežádoucích účinků.

Úvahy o designu a napájení

Vyšetřovatelé předpokládali, že pravděpodobnost remise v rameni RTX bude větší než ve skupině s aktivním komparátorem (superority design). Dostupné údaje (Ponticelli 1998) naznačují, že pravděpodobnost kompletní remise při standardní terapii je 15 % po jednom roce.

Vyšetřovatelé plánují do této pilotní RCT zařadit 70 pacientů. Tato velikost vzorku bude schopna detekovat s mocninou 80 % (a oboustranným P 0,05) poměr šancí 3, tj. změnu pravděpodobnosti z 0,15 na 0,45 - velmi optimistický efekt. Menší (a pravděpodobně rozumnější) účinky by vyžadovaly větší studie.

Studie poskytne odhad tohoto skutečného účinku, pokud existuje.

Nepříznivé účinky:

Pacienti budou přímo dotazováni každé dva týdny během expozice léku a poté v měsíčních intervalech během sledování. Kromě toho bude subjektům poskytnuto kontaktní číslo, na které mohou kdykoli mezi konkrétními návštěvami zavolat, pokud zaznamenají jakýkoli nepříznivý účinek nebo pokud budou mít podezření na nepříznivý účinek.

Definice proteinurického stavu

UP = bílkovina v moči (g/24h)

Kompletní remise (CR) UP ≤ 0,3 g

Částečná remise (PR): Snížení UP o > 50 % plus konečná UP ≤ 3,5 g, ale > 0,3 g

Non-response (NR): Snížení UP < 50 % (zahrnuje zvýšení UP

Ani ČR, ani PR

Progrese: Proteinurie /S. kreatinin se zvýší o > 50 % nad výchozí hodnotu