Rituksimabi vs. steroidit ja syklofosfamidi idiopaattisen kalvonefropatian hoidossa (RI-CYCLO)

Idiopaattinen kalvonefropatia (IMN) on immuunivälitteinen glomerulussairaus, jolle on tunnusomaista IgG4-vasta-aineiden kerääntyminen glomerulaarisen tyvikalvon (GBM) subepiteliaaliselle alueelle. Proteinuria on taudin tunnusmerkki. Yleisin IMN-oireyhtymä on nefroottinen oireyhtymä, jossa munuaisten toiminta säilyy. Taudin luonnollinen kulku voi olla vaihtelevaa ja siihen voi liittyä spontaaneja remissioita ja relapsioita. Noin 20 %:lla potilaista nefroottinen oireyhtymä on spontaani, täydellinen remissio, ja toiset 15-20 %:lla tapahtuu osittainen remissio; noin 30 %:lla potilaista saattaa esiintyä vaihtelevaa proteinuriaa ja noin 30 %:lla saattaa kehittyä loppuvaiheen munuaistauti (ESRD). Kuitenkin tiedot luonnollisista tutkimuksista ja lumelääkeryhmistä interventiotutkimuksista, joiden seuranta kesti yli 10 vuotta, osoittavat, että noin 30–40 % hoitamattomista potilaista, joilla on jatkuva nefroottinen oireyhtymä, etenee ESRD:hen.

Nefroottisen oireyhtymän täydellinen remissio ennustaa erinomaisen pitkän aikavälin munuaisten ja potilaan eloonjäämisen, ja osittainen remissio vähentää myös merkittävästi riskiä etenemisestä ESRD:hen. Siksi nefroottisen tilan jatkuva remissio on hyväksyttävä korvikepäätepiste hoidon tehokkuuden arvioimiseksi. Siksi hoidon ensisijaisena tavoitteena on saada aikaan pysyvä proteinurian väheneminen. Paras validoitu hoito-ohjelma on yhdistelmähoito kortikosteroidien ja syklofosfamidin kanssa ("Ponticelli"-hoito). Tämä hoito on parempi kuin tukihoito yksinään saamaan aikaan remissioita ja ehkäisemään pitkäaikaista munuaisten toiminnan heikkenemistä potilailla, joilla on idiopaattinen MN ja jatkuva nefroottinen oireyhtymä. Syklofosfamidin käyttö on kuitenkin huolestuttavaa, koska sen käyttöön voi liittyä haittavaikutuksia, mikä johtaa hoidon keskeytymiseen noin 9 %:lla potilaista. Näitä haittavaikutuksia ovat luuytimen supressio, sukurauhasten toksisuus, infektiot ja onkogeeniset vaikutukset.

Siten vaihtoehtoisten hoitojen saatavuus, jotka ovat erittäin tehokkaita, mutta joilla on suurempi turvallisuusprofiili, on toivottavaa.

Viimeaikaiset ihmistutkimukset vahvistivat, että MN on autoimmuunisairaus, mikä viittaa siihen, että taudin voivat laukaista isotyyppispesifiset autovasta-aineet, jotka on suunnattu podosyyttientsyymejä ja podosyyttireseptoreita vastaan, jotka tunnistetaan antigeeneiksi, mukaan lukien M-tyypin fosfolipaasi-2-reseptorit (PLA2R1) ja trombospondiini tyyppi 1 domeenin sisältävä 7A (THSD7A). Näiden autoantigeenien podosyyttiekspressio voi laukaista spesifisten vasta-aineiden tuotannon ja immuunikompleksien in situ -kertymän, minkä seurauksena komplementtikaskadin, happiradikaalien ja muiden tulehdusreittien aktivoituminen johtaa kudosvaurioon ja fibroosiin. Muita autovasta-aineita, jotka on suunnattu podosyyttien neo-ekspressoituihin sytoplasman proteiineihin, on kuvattu, mukaan lukien aldoosireduktaasi (AR), Mn-superoksididismutaasi (SOD2) ja alfa-enolaasi (alfa-ENO).

Kuitenkaan ei tunneta mekanismeja, jotka saavat aikaan näiden neoantigeenien ilmentymisen podosyyteissä ja säätelevät autovasta-aineiden kertymistä glomerulaarisen tyvikalvon subepiteelin pinnalle.

Kun otetaan huomioon IgG-vasta-aineiden mahdollinen rooli IMN:n patogeneesissä, B-solujen väheneminen voi vaikuttaa suotuisasti glomerulaariseen sairauteen, mikä näkyy proteinurian vähenemisenä. Anti-CD20 monoklonaalinen vasta-aine Rituksimabi on selektiivinen B-soluja tuhoava aine, joka pystyy pitämään B-solut havaitsemattomina 3-12 kuukauden ajan. On näyttöä siitä, että tämä strategia on tehokas hoidettaessa muita sairauksia, joissa B-soluilla on keskeinen rooli, kuten ANCA:han liittyvä vaskuliitti ja humoraalinen allograftin hylkiminen. Alustavat tutkimukset IMN:ssä ovat lupaavia, ja havainnointitutkimukset tarjoavat rohkaisevia tietoja; Lisäksi lääke näyttää olevan hyvin siedetty ja haittavaikutuksia on vähän.

Rituksimabin ja steroidien ja siklofosfamidin väliset satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa tehdyt vertailut puuttuvat.

Tutkijat ehdottavat tätä tutkimusta testatakseen satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa hypoteesia, jonka mukaan rituksimabilla saatu selektiivinen B-lymfosyyttivaje on tehokkaampi kuin syklinen kortikosteroidi/alkylointiainehoito indusoimaan proteinurian pitkäaikaista remissiota potilailla, jotka saavat alkuhoidon IMN:n ja nefroottisen oireyhtymän kanssa. Lisäksi, koska spesifinen määritys edellä mainituille autovasta-aineille on nyt saatavilla, näiden patogeneettisten autovasta-aineiden tasot mitataan lähtötilanteessa ja hoidon aikana. Lopuksi tutkimuksessa verrataan steroidin sekä syklofosfamidin ja rituksimabin turvallisuusprofiilia arvioimalla haittatapahtumien määrää ja vakavuutta.

Suunnittelu- ja tehonäkökohdat

Tutkijat olettivat, että remission todennäköisyys RTX-haarassa on suurempi kuin aktiivisessa vertailuryhmässä (superiority design). Saatavilla olevat tiedot (Ponticelli 1998) viittaavat siihen, että täydellisen remission todennäköisyys standardihoidolla on 15 % vuoden kuluttua.

Tutkijat aikovat rekisteröidä 70 potilasta tähän pilotti-RCT:hen. Tämä otoskoko pystyy havaitsemaan 80 %:n teholla (ja kaksipuoleisella P:llä 0,05) todennäköisyyssuhteen 3, eli todennäköisyyden muutoksen 0,15:stä 0,45:een - erittäin optimistinen vaikutus. Pienemmät (ja todennäköisesti järkevämmät) vaikutukset vaatisivat laajempia tutkimuksia.

Tutkimus antaa arvion tästä todellisesta vaikutuksesta, jos se on olemassa.

Haittavaikutukset:

Potilaita kysytään suoraan kahden viikon välein lääkealtistuksen aikana ja sitten kuukauden välein seurannan aikana. Lisäksi koehenkilöille annetaan puhelinnumero, johon he voivat soittaa, jos heillä on haitallisia vaikutuksia tai jos he epäilevät haittavaikutuksia milloin tahansa tiettyjen käyntien välillä.

Määritelmä Proteinuric Status

UP = virtsan proteiini (g/24h)

Täydellinen remissio (CR) UP ≤ 0,3 g

Osittainen remissio (PR): UP:n vähennys > 50 % plus lopullinen UP ≤ 3,5 g mutta > 0,3 g

Ei-vaste (NR): UP:n lasku < 50 % (sisältää UP:n kasvun

Ei CR eikä PR

Eteneminen: Proteinuria /S. kreatiniini nousee > 50 % lähtötasosta