Rituximab versus esteroides y ciclofosfamida en el tratamiento de la nefropatía membranosa idiopática (RI-CYCLO)

La nefropatía membranosa idiopática (NMI) es una enfermedad glomerular inmunomediada caracterizada por el depósito de anticuerpos IgG4 en el área subepitelial de la membrana basal glomerular (GBM). La proteinuria es el sello distintivo de la enfermedad. La presentación más común de la NMI es el síndrome nefrótico con función renal conservada. El curso natural de la enfermedad puede ser variable y puede estar salpicado de remisiones y recaídas espontáneas. En alrededor del 20% de los pacientes hay una remisión completa espontánea del síndrome nefrótico y otro 15-20% experimenta una remisión parcial; alrededor del 30% de los pacientes pueden permanecer con proteinuria fluctuante y alrededor del 30% pueden progresar a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). Sin embargo, los datos de los estudios de historia natural y los brazos de placebo de los estudios de intervención con un seguimiento de más de 10 años muestran que alrededor del 30-40% de los pacientes no tratados con síndrome nefrótico persistente progresan a ESRD.

La remisión completa del síndrome nefrótico predice una excelente supervivencia renal y del paciente a largo plazo, y la remisión parcial también reduce significativamente el riesgo de progresión a ESRD. Por lo tanto, la remisión persistente del estado nefrótico es un punto final sustituto aceptable para evaluar la eficacia del tratamiento. Por lo tanto, los objetivos principales del tratamiento son inducir una reducción duradera de la proteinuria. El régimen mejor validado es la terapia combinada con corticosteroides y ciclofosfamida (régimen "Ponticelli"). Este tratamiento es superior a la terapia de apoyo sola para inducir remisiones y prevenir el deterioro a largo plazo de la función renal en pacientes con MN idiopática y síndrome nefrótico persistente. Sin embargo, existen preocupaciones sobre el uso de ciclofosfamida, ya que su uso puede estar asociado con eventos adversos, lo que lleva a la interrupción del tratamiento en alrededor del 9% de los pacientes. Estos eventos adversos incluyen supresión de la médula ósea, toxicidad gonadal, infecciones y efectos oncogénicos.

Por lo tanto, es deseable la disponibilidad de terapias alternativas altamente efectivas pero con un mayor perfil de seguridad.

Estudios recientes en humanos confirmaron que la MN es una enfermedad autoinmune, lo que sugiere que la enfermedad puede desencadenarse por autoanticuerpos específicos de isotipo dirigidos contra enzimas de podocitos y receptores de podocitos que se reconocen como antígenos, incluidos los receptores de fosfolipasa-2 de tipo M (PLA2R1) y trombospondina tipo 1 7A que contiene el dominio (THSD7A). La expresión de estos autoantígenos en los podocitos puede desencadenar la producción de anticuerpos específicos y depósitos in situ de complejos inmunitarios, con la consiguiente activación de la cascada del complemento, los radicales de oxígeno y otras vías inflamatorias que conducen a la lesión tisular y la fibrosis. Se han descrito autoanticuerpos adicionales, dirigidos a las proteínas del citoplasma neoexpresadas de los podocitos, que incluyen aldosa reductasa (AR), Mn-superóxido dismutasa (SOD2) y alfa-enolasa (alfa-ENO).

Sin embargo, se desconocen los mecanismos que provocan la expresión de estos neoantígenos en los podocitos y que regulan el depósito de los autoanticuerpos en la superficie subepitelial de la membrana basal glomerular.

Teniendo en cuenta el papel potencial de los anticuerpos IgG en la patogenia de la IMN, el agotamiento de las células B puede tener un impacto favorable en la enfermedad glomerular, como se refleja en una reducción de la proteinuria. El anticuerpo monoclonal anti-CD20 Rituximab es un agente depletor de células B selectivo, capaz de mantener las células B indetectables durante 3-12 meses. Hay evidencia de que esta estrategia es eficaz en el tratamiento de otras enfermedades en las que las células B juegan un papel clave, como la vasculitis relacionada con ANCA y el rechazo del aloinjerto humoral. Los estudios preliminares en IMN son prometedores, con estudios observacionales que brindan datos alentadores; además, el fármaco parece bien tolerado con mínimos efectos adversos.

Faltan comparaciones directas entre Rituximab y esteroide más ciclofosfamida en ensayos clínicos aleatorios.

Los investigadores proponen este estudio para probar en un ensayo controlado aleatorizado la hipótesis de que la depleción selectiva de linfocitos B obtenida con Rituximab es más eficaz que la terapia cíclica con corticosteroides/agentes alquilantes para inducir la remisión a largo plazo de la proteinuria en pacientes sometidos al tratamiento inicial de con IMN y síndrome nefrótico. Además, dado que ahora se encuentran disponibles ensayos específicos para los autoanticuerpos mencionados anteriormente, los niveles de estos autoanticuerpos patogénicos se medirán al inicio del estudio y durante el tratamiento. Finalmente, el estudio comparará el perfil de seguridad del esteroide más ciclofosfamida y Rituximab mediante la evaluación de la tasa y la gravedad de los eventos adversos.

Consideraciones de diseño y energía

Los investigadores plantearon la hipótesis de que la probabilidad de remisión en el brazo de RTX será mayor que en el grupo de comparación activa (diseño de superioridad). Los datos disponibles (Ponticelli 1998) indican que la probabilidad de remisión completa con el tratamiento estándar es del 15% al ​​año.

Los investigadores planean inscribir a 70 pacientes en este ECA piloto. Este tamaño de muestra podrá detectar con una potencia del 80 % (y una P bilateral de 0,05) una razón de probabilidad de 3, es decir, un cambio en la probabilidad de 0,15 a 0,45, un efecto muy optimista. Los efectos más pequeños (y probablemente más razonables) requerirían estudios más amplios.

El estudio proporcionará una estimación de este efecto real, si existe.

Efectos adversos:

Los pacientes serán interrogados directamente cada dos semanas durante la exposición al fármaco y luego a intervalos mensuales durante el seguimiento. Además, se proporcionará un número de contacto a los sujetos para que llamen si experimentan algún efecto adverso o si sospechan un efecto adverso en cualquier momento entre visitas específicas.

Definición de estado proteinúrico

UP = proteína urinaria (g/24h)

Remisión completa (RC) UP ≤ 0,3 g

Remisión parcial (PR): reducción de UP > 50 % más UP final ≤ 3,5 g pero > 0,3 g

No respuesta (NR): Reducción de UP de < 50% (incluye aumento de UP

Ni CR ni PR

Progresión: Proteinuria /S. la creatinina aumenta en > 50% sobre la línea de base