Rituximab versus steroïden en cyclofosfamide bij de behandeling van idiopathische membraannefropathie (RI-CYCLO)

Idiopathische membraannefropathie (IMN) is een immuungemedieerde glomerulaire ziekte die wordt gekenmerkt door afzetting van IgG4-antilichamen in het subepitheliale gebied van het glomerulaire basaalmembraan (GBM). Proteïnurie is het kenmerk van de ziekte. De meest voorkomende presentatie van IMN is nefrotisch syndroom met behouden nierfunctie. Het natuurlijke beloop van de ziekte kan variabel zijn en kan onderbroken worden door spontane remissies en recidieven. Bij ongeveer 20% van de patiënten is er spontane volledige remissie van het nefrotisch syndroom en nog eens 15-20% ondergaat gedeeltelijke remissie; ongeveer 30% van de patiënten kan fluctuerende proteïnurie blijven houden en ongeveer 30% kan zich ontwikkelen tot nierziekte in het eindstadium (ESRD). Gegevens uit natuurhistorische studies en placebo-armen van interventiestudies met een follow-up van meer dan 10 jaar laten echter zien dat ongeveer 30-40% van de onbehandelde patiënten met persisterend nefrotisch syndroom ESRD ontwikkelt.

Volledige remissie van nefrotisch syndroom voorspelt uitstekende nier- en patiëntoverleving op de lange termijn, en gedeeltelijke remissie vermindert ook aanzienlijk het risico op progressie naar ESRD. Daarom is aanhoudende remissie van de nefrotische toestand een aanvaardbaar surrogaateindpunt om de werkzaamheid van de behandeling te beoordelen. Het primaire doel van de behandeling is daarom het induceren van een blijvende vermindering van proteïnurie. Het best gevalideerde regime is combinatietherapie met corticosteroïden en cyclofosfamide ("Ponticelli"-regime). Deze behandeling is superieur aan alleen ondersteunende therapie bij het induceren van remissies en het voorkomen van langdurige achteruitgang van de nierfunctie bij patiënten met idiopathische MN en aanhoudend nefrotisch syndroom. Er zijn echter zorgen over het gebruik van cyclofosfamide, aangezien het gebruik ervan gepaard kan gaan met bijwerkingen, wat leidt tot onderbreking van de behandeling bij ongeveer 9% van de patiënten. Deze bijwerkingen omvatten beenmergsuppressie, gonadale toxiciteit, infecties en oncogene effecten.

De beschikbaarheid van alternatieve therapieën die zeer effectief zijn, maar met een groter veiligheidsprofiel, is dus wenselijk.

Recente studies bij mensen hebben bevestigd dat MN een auto-immuunziekte is, wat suggereert dat de ziekte kan worden veroorzaakt door isotype-specifieke auto-antilichamen gericht tegen podocyt-enzymen en podocyt-receptoren die worden herkend als antigenen, waaronder M-type fosfolipase-2-receptoren (PLA2R1) en trombospondine type 1 domein bevattende 7A (THSD7A). De podocyte-expressie van deze auto-antigenen kan de productie van specifieke antilichamen en in situ afzettingen van immuuncomplexen op gang brengen, met als gevolg activering van complementcascade, zuurstofradicalen en andere ontstekingsroutes die leiden tot weefselbeschadiging en fibrose. Er zijn aanvullende auto-antilichamen beschreven, gericht tegen neo-geëxprimeerde cytoplasma-eiwitten van podocyten, waaronder aldose-reductase (AR), Mn-superoxide-dismutase (SOD2) en alfa-enolase (alfa-ENO).

De mechanismen die de expressie van deze neoantigenen op podocyten opwekken en de afzetting van de auto-antilichamen op het subepitheliale oppervlak van het glomerulaire basaalmembraan reguleren, zijn echter niet bekend.

Gezien de potentiële rol van IgG-antilichamen in de pathogenese van IMN, kan depletie van B-cellen een gunstige invloed hebben op de glomerulaire ziekte, zoals blijkt uit een vermindering van proteïnurie. Het anti-CD20 monoklonale antilichaam Rituximab is een selectief B-cel depletiemiddel, in staat om B-cellen ondetecteerbaar te houden gedurende 3-12 maanden. Er zijn aanwijzingen dat deze strategie effectief is bij de behandeling van andere ziekten waarbij B-cellen een sleutelrol spelen, zoals ANCA-gerelateerde vasculitis en afstoting van humorale transplantaten. Voorlopige studies in IMN zijn veelbelovend, met observationele studies die bemoedigende gegevens opleveren; bovendien lijkt het medicijn goed te worden verdragen met minimale bijwerkingen.

Directe vergelijkingen tussen Rituximab en steroïde plus ciclofosfamide in gerandomiseerde klinische onderzoeken ontbreken.

De onderzoekers stellen deze studie voor om in een gerandomiseerde gecontroleerde studie de hypothese te testen dat selectieve B-lymfocytdepletie verkregen met Rituximab effectiever is dan therapie met cyclische corticosteroïden/alkylerende middelen bij het induceren van langdurige remissie van proteïnurie bij patiënten die de initiële behandeling van proteïnurie ondergaan. met IMN en nefrotisch syndroom. Bovendien, aangezien er nu een specifieke test voor de bovengenoemde auto-antilichamen beschikbaar is, zullen de niveaus van deze pathogenetische auto-antilichamen worden gemeten bij aanvang en tijdens de behandeling. Ten slotte zal de studie het veiligheidsprofiel van steroïde plus cyclofosfamide en Rituximab vergelijken door het aantal en de ernst van bijwerkingen te evalueren.

Overwegingen bij ontwerp en vermogen

De onderzoekers veronderstelden dat de remissiekans in de RTX-arm groter zal zijn dan in de actieve vergelijkingsgroep (superioriteitsontwerp). Beschikbare gegevens (Ponticelli 1998) suggereren dat de kans op volledige remissie met standaardtherapie 15% is na één jaar.

De onderzoekers zijn van plan om 70 patiënten in te schrijven in deze pilot RCT. Deze steekproefomvang zal in staat zijn om met een vermogen van 80% (en een tweezijdige P van 0,05) een odds ratio van 3 te detecteren, d.w.z. verandering in waarschijnlijkheid van 0,15 naar 0,45 - een zeer optimistisch effect. Voor kleinere (en waarschijnlijk redelijkere) effecten zijn grotere studies nodig.

De studie zal een schatting geven van dit werkelijke effect, als het bestaat.

Bijwerkingen:

Patiënten zullen tijdens de blootstelling aan het geneesmiddel om de twee weken rechtstreeks worden ondervraagd en vervolgens met maandelijkse tussenpozen tijdens de follow-up. Daarnaast krijgen de proefpersonen een contactnummer dat ze kunnen bellen als ze een nadelig effect ervaren of als ze een nadelig effect vermoeden op enig moment tussen specifieke bezoeken door.

Definitie van proteïnurische status

UP = eiwit in de urine (g/24u)

Volledige remissie (CR) UP ≤ 0,3 g

Gedeeltelijke remissie (PR): vermindering van UP van > 50% plus uiteindelijke UP ≤ 3,5 g maar > 0,3 g

Non-respons (NR): vermindering van UP van < 50% (inclusief toename van UP

Noch CR noch PR

Progressie: Proteïnurie /S. creatinine stijgt met > 50% ten opzichte van de basislijn