Rituximab im Vergleich zu Steroiden und Cyclophosphamid bei der Behandlung der idiopathischen membranösen Nephropathie (RI-CYCLO)

Die idiopathische membranöse Nephropathie (IMN) ist eine immunvermittelte glomeruläre Erkrankung, die durch die Ablagerung von IgG4-Antikörpern im subepithelialen Bereich der glomerulären Basalmembran (GBM) gekennzeichnet ist. Proteinurie ist das Kennzeichen der Krankheit. Die häufigste Form der IMN ist das nephrotische Syndrom mit erhaltener Nierenfunktion. Der natürliche Krankheitsverlauf kann variabel sein und mit spontanen Remissionen und Rückfällen unterbrochen sein. Bei etwa 20 % der Patienten kommt es zu einer spontanen vollständigen Remission des nephrotischen Syndroms, und bei weiteren 15–20 % kommt es zu einer partiellen Remission; bei etwa 30 % der Patienten kann eine fluktuierende Proteinurie bestehen bleiben und bei etwa 30 % kann sich eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) entwickeln. Daten aus Studien zum natürlichen Verlauf und Placebo-Armen von Interventionsstudien mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 10 Jahren zeigen jedoch, dass etwa 30-40 % der unbehandelten Patienten mit persistierendem nephrotischem Syndrom zu ESRD fortschreiten.

Eine vollständige Remission des nephrotischen Syndroms sagt ein hervorragendes langfristiges Nieren- und Patientenüberleben voraus, und eine partielle Remission reduziert auch das Risiko einer Progression zu ESRD erheblich. Daher ist eine anhaltende Remission des nephrotischen Zustands ein akzeptabler Surrogat-Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung. Primäre Behandlungsziele sind daher eine dauerhafte Reduktion der Proteinurie. Die am besten validierte Therapie ist die Kombinationstherapie mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid („Ponticelli“-Therapie). Diese Behandlung ist der alleinigen unterstützenden Therapie überlegen, um Remissionen zu induzieren und einen langfristigen Rückgang der Nierenfunktion bei Patienten mit idiopathischer MN und persistierendem nephrotischem Syndrom zu verhindern. Es gibt jedoch Bedenken hinsichtlich der Anwendung von Cyclophosphamid, da seine Anwendung mit Nebenwirkungen verbunden sein kann, die bei etwa 9 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung führen. Zu diesen unerwünschten Ereignissen gehören Knochenmarkdepression, Gonadentoxizität, Infektionen und onkogene Wirkungen.

Daher ist die Verfügbarkeit von hochwirksamen alternativen Therapien mit einem größeren Sicherheitsprofil wünschenswert.

Jüngste Studien am Menschen bestätigten, dass MN eine Autoimmunerkrankung ist, was darauf hindeutet, dass die Krankheit durch isotypspezifische Autoantikörper ausgelöst werden kann, die gegen Podozytenenzyme und Podozytenrezeptoren gerichtet sind, die als Antigene erkannt werden, einschließlich M-Typ-Phospholipase-2-Rezeptoren (PLA2R1) und Thrombospondin Typ 1 domänenhaltiges 7A (THSD7A). Die Podozytenexpression dieser Autoantigene kann die Produktion spezifischer Antikörper und in situ-Ablagerungen von Immunkomplexen auslösen, mit der daraus folgenden Aktivierung der Komplementkaskade, Sauerstoffradikalen und anderen Entzündungswegen, die zu Gewebeverletzungen und Fibrose führen. Weitere Autoantikörper, die gegen Podozyten-neoexprimierte Zytoplasmaproteine ​​gerichtet sind, wurden beschrieben, einschließlich Aldosereduktase (AR), Mn-Superoxid-Dismutase (SOD2) und Alpha-Enolase (Alpha-ENO).

Die Mechanismen, die die Expression dieser Neoantigene auf Podozyten hervorrufen und die Ablagerung der Autoantikörper auf der subepithelialen Oberfläche der glomerulären Basalmembran regulieren, sind jedoch nicht bekannt.

In Anbetracht der potenziellen Rolle von IgG-Antikörpern bei der Pathogenese von IMN kann eine B-Zell-Depletion die glomeruläre Erkrankung günstig beeinflussen, was sich in einer Verringerung der Proteinurie widerspiegelt. Der monoklonale Anti-CD20-Antikörper Rituximab ist ein selektiver B-Zell-depletierender Wirkstoff, der B-Zellen 3-12 Monate lang nicht nachweisbar halten kann. Es gibt Hinweise darauf, dass diese Strategie bei der Behandlung anderer Krankheiten wirksam ist, bei denen B-Zellen eine Schlüsselrolle spielen, wie z. B. ANCA-bedingte Vaskulitis und humorale Allotransplantat-Abstoßung. Vorläufige Studien zu IMN sind vielversprechend, wobei Beobachtungsstudien ermutigende Daten liefern; Darüber hinaus scheint das Medikament mit minimalen Nebenwirkungen gut verträglich zu sein.

Kopf-an-Kopf-Vergleiche zwischen Rituximab und Steroid plus Ciclophosphamid in randomisierten klinischen Studien fehlen.

Die Forscher schlagen diese Studie vor, um in einer randomisierten kontrollierten Studie die Hypothese zu testen, dass eine mit Rituximab erzielte selektive B-Lymphozyten-Depletion bei der Induktion einer langfristigen Remission der Proteinurie bei Patienten, die sich der Erstbehandlung von mit IMN und nephrotischem Syndrom. Da spezifische Assays für die oben erwähnten Autoantikörper jetzt verfügbar sind, werden die Spiegel dieser pathogenetischen Autoantikörper außerdem zu Studienbeginn und während der Behandlung gemessen. Schließlich wird die Studie das Sicherheitsprofil von Steroid plus Cyclophosphamid und Rituximab vergleichen, indem die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse bewertet werden.

Design- und Stromversorgungsüberlegungen

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die Remissionswahrscheinlichkeit im RTX-Arm größer sein wird als in der aktiven Vergleichsgruppe (Überlegenheitsdesign). Verfügbare Daten (Ponticelli 1998) deuten darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Remission mit Standardtherapie 15 % nach einem Jahr beträgt.

Die Prüfärzte planen, 70 Patienten in diese Pilot-RCT aufzunehmen. Diese Stichprobengröße wird in der Lage sein, mit einer Power von 80 % (und einem zweiseitigen P von 0,05) ein Odds Ratio von 3 zu erkennen, d. h. eine Änderung der Wahrscheinlichkeit von 0,15 auf 0,45 – ein sehr optimistischer Effekt. Kleinere (und wahrscheinlich vernünftigere) Effekte würden größere Studien erfordern.

Die Studie wird eine Schätzung dieses tatsächlichen Effekts liefern, sofern vorhanden.

Nebenwirkungen:

Die Patienten werden während der Arzneimittelexposition alle zwei Wochen und während der Nachsorge in monatlichen Abständen direkt befragt. Darüber hinaus wird den Probanden eine Kontaktnummer zur Verfügung gestellt, die sie anrufen können, wenn sie zwischen bestimmten Besuchen eine nachteilige Wirkung feststellen oder eine nachteilige Wirkung vermuten

Definition des proteinurischen Status

UP = Protein im Urin (g/24h)

Vollständige Remission (CR) UP ≤ 0,3 g

Partielle Remission (PR): Reduktion der UP von > 50 % plus endgültige UP ≤ 3,5 g, aber > 0,3 g

Non-Response (NR): Reduktion des UP von < 50 % (einschließlich Anstieg des UP

Weder CR noch PR

Verlauf: Proteinurie /S. Kreatinin steigt um > 50 % gegenüber dem Ausgangswert an