腎移植レシピエントにおけるファーマコゲノミクスに基づくタクロリムス投与とモニタリングの研究 (TAC3A5)

参加者: UNC-CH に入院し、インフォームド コンセントを提供された 18 歳から 65 歳までのすべての新しい腎移植レシピエントがこの研究に含まれます (指定された除外基準を満たさない場合)。 合計で 260 人の被験者が試験に参加すると予想され、そのうち 130 人がファーマコゲノミクス グループに含まれ、残りの 130 人がコントロール グループに含まれます。

手順 (方法): 薬理ゲノミクス グループは、遺伝子型に基づく初期投与介入とフォローアップの 2 つの期間で構成される 12 か月の研究に参加します。

手短に言えば、移植待機リストに載っている患者は、適格性についてスクリーニングされます。 介入前の評価 (研究 0 日目) で、インフォームド コンセント (リアルタイムで実行) を提供したすべての適格な患者について、ジェノタイピング用の口腔スワブ サンプルが収集されます。 ジェノタイピング検査の結果は、電子カルテ (EMR) に組み込まれます。 タクロリムスの初回投与量は、遺伝子型に基づいて決定されます: 0.1 mg/kg/日 (非発現者) または 0.2 mg/kg/日、最大 20 mg/日 (発現者) を 2 回に分けて投与します。 遺伝子型に基づくタクロリムスの投与を受けることに同意した適格な患者は、薬理ゲノミクスグループに入り、腎臓移植後の遺伝子型の結果に基づいて最初のタクロリムスの投与を受けます（研究1日目）。 その後のタクロリムス投与は、トラフ濃度 (C0) および治療目標濃度に従って調整されます。 タクロリムスの遺伝子型に基づく推奨投与量は、タクロリムスの初回投与量のみを参照しています。 ファーマコゲノミクスグループのすべての患者は、研究2日目から12か月まで追跡され、長期的な結果が評価されます。

2010 年から現在まで標準的なタクロリムス投与による腎移植を受けた年齢、人種、および疾患が一致した患者も、遺伝子型決定 (歴史的対照) に同意するよう求められます。 これらの患者は対照群に含まれ、最初のタクロリムス投与の開始から最大12か月間、安全性と有効性のデータが遡及的に収集されます。

研究の結果に影響を与える可能性のある年齢、人種、病状などの交絡変数があるため、研究デザインには全体的なマッチング戦略が組み込まれているため、よく一致する対照群を特定できます。 まず、時間の経過に伴うケアの違いを制御するために、薬理ゲノミクス グループの患者は、2010 年から現在までに登録された対照と照合されます。 この期間が選択されたのは、2010 年以降、標準治療や治療レジメンに大きな変更がなかったためです。 適格性が満たされた後、タクロリムスに対する治療反応に影響を与える可能性が高いと先験的に特定されたベースラインの人口統計および疾患特性に一致するように最適化されたコンピューター化されたマッチングアルゴリズムを使用して、薬理ゲノミクスグループに一致する対照患者が選択されます。 バイアスの最小化と一致するサンプル サイズの最大化の間のトレードオフのバランスを取るために、薬理ゲノミクス グループ内の各患者の一致する対照患者の数を特定するための体系的なアプローチが実施されます。 このアプローチには、次の手順が含まれます: 1) 1:1 (薬理ゲノミクス グループ内の 1 人の患者に対する 1 つのコントロール) マッチングから始めて、目的のマッチング アルゴリズムを実行し、治療対象ごとの潜在的なコントロールの望ましい最大数に達するまで繰り返します。 2) 反復ごとに、共変量のバランスをテストします。 (3) 最適な数を決定するために、すべての反復にわたってバランス統計の数値要約とグラフィカル プロットを生成します。

マッチングアルゴリズムを使用したコントロールグループの患者の選択は、独立した統計学者によって盲目的で偏りのない方法で行われます。 統計学者は、生存結果、その他の結果データ、および遺伝子型についての知識を持っていません。 このアルゴリズムは、治療を導くために使用されることはありません。