Estudio de dosificación y seguimiento de tacrolimus guiado por farmacogenómica en receptores de trasplante renal (TAC3A5)

Participantes: Se incluirán en este estudio todos los nuevos receptores de trasplante renal de 18 a 65 años que ingresen en la UNC-CH y brinden su consentimiento informado (a menos que cumplan con los criterios de exclusión especificados). Se incluirá un total de 260 sujetos anticipados en el estudio, 130 de los cuales estarán incluidos en el grupo farmacogenómico y los 130 restantes estarán en el grupo de control.

Procedimientos (métodos): El grupo de farmacogenómica participará en un estudio de 12 meses que comprende dos períodos, Intervención de dosificación inicial guiada por genotipo y Seguimiento.

Brevemente, se evaluará la elegibilidad de los pacientes en la lista de espera para trasplantes. En la evaluación previa a la intervención (Día 0 del estudio), se recolectarán muestras de hisopos bucales para el genotipado en todos los pacientes elegibles que dieron su consentimiento informado (realizado en tiempo real). Los resultados de la prueba de genotipado se incorporarán a la historia clínica electrónica (EMR). La dosis inicial de tacrolimus se basará en el genotipo: 0,1 mg/kg/día (no expresadores) o 0,2 mg/kg/día, con un máximo de 20 mg/día (expresadores) administrados en 2 dosis divididas. Los pacientes elegibles que dieron su consentimiento para recibir una dosis de tacrolimus guiada por el genotipo ingresarán al grupo farmacogenómico y recibirán la dosificación inicial de tacrolimus basada en los resultados del genotipo después del trasplante de riñón (Día 1 del estudio). La dosificación posterior de tacrolimus se ajustará de acuerdo con las concentraciones mínimas (C0) y las concentraciones terapéuticas objetivo. La recomendación de dosificación de tacrolimus guiada por el genotipo solo se refiere a la dosis inicial de tacrolimus. Todos los pacientes del grupo farmacogenómico serán seguidos desde el día 2 del estudio y hasta 12 meses para evaluar el resultado a largo plazo.

A los pacientes de la misma edad, raza y enfermedad que hayan recibido previamente un trasplante de riñón con una dosis estándar de tacrolimus desde 2010 hasta el presente también se les pedirá que den su consentimiento para la genotipificación (controles históricos). Estos pacientes se incluirán en el grupo de control y sus datos de seguridad y eficacia se recopilarán retrospectivamente durante un máximo de 12 meses desde el inicio de la primera dosis de tacrolimus.

Como existen variables de confusión, como la edad, la raza y el estado de la enfermedad que pueden afectar los resultados del estudio, el diseño de nuestro estudio incorpora una estrategia general de emparejamiento, de modo que podamos identificar un grupo de control bien emparejado. En primer lugar, para controlar las diferencias en la atención a lo largo del tiempo, los pacientes del grupo farmacogenómico se compararán con los controles inscritos desde 2010 hasta el presente. Se seleccionó este período de tiempo porque no había habido cambios importantes en el estándar de atención o régimen de tratamiento desde 2010. Una vez cumplida la elegibilidad, los pacientes de control serán seleccionados para coincidir con el grupo farmacogenómico mediante un algoritmo de comparación computarizado que ha sido optimizado para coincidir con las características demográficas y de la enfermedad iniciales que se identificaron a priori como probables de influir en la respuesta al tratamiento con tacrolimus. Para equilibrar la compensación entre minimizar el sesgo y maximizar el tamaño de la muestra emparejada, se llevará a cabo un enfoque sistemático para identificar el número de pacientes de control emparejados para cada paciente en el grupo farmacogenómico. Este enfoque incluirá los siguientes pasos: 1) ejecutar el algoritmo de emparejamiento deseado, comenzando con el emparejamiento 1:1 (un control para un paciente en el grupo farmacogenómico) e iterando hasta alcanzar el número máximo deseado de controles potenciales por sujeto tratado; 2) para cada iteración, prueba de balance de covariables; y (3) generar resúmenes numéricos y gráficos de las estadísticas de balance en todas las iteraciones para determinar el número óptimo.

La selección de pacientes para el grupo de control utilizando un algoritmo de emparejamiento será realizada por un estadístico independiente de manera ciega e imparcial. El estadístico no tendrá conocimiento del resultado de supervivencia, otros datos de resultados y el genotipo. El algoritmo no se utilizará para guiar el tratamiento de ninguna manera.