Badanie dawkowania i monitorowania takrolimusu pod kontrolą farmakogenomii u biorców przeszczepu nerki (TAC3A5)

Uczestnicy: Wszyscy nowi biorcy przeszczepu nerki w wieku od 18 do 65 lat, którzy zostali przyjęci do UNC-CH i uzyskali świadomą zgodę, zostaną włączeni do tego badania (o ile nie spełniają określonych kryteriów wykluczenia). Do badania zostanie włączonych ogółem przewidywanych 260 pacjentów, z których 130 zostanie włączonych do grupy farmakogenomicznej, a pozostałych 130 do grupy kontrolnej.

Procedury (metody): Grupa farmakogenomiczna weźmie udział w 12-miesięcznym badaniu obejmującym dwa okresy, interwencję w zakresie dawkowania wstępnego pod kontrolą genotypu i obserwację.

Krótko mówiąc, pacjenci znajdujący się na liście oczekujących na przeszczep będą sprawdzani pod kątem kwalifikowalności. Podczas oceny poprzedzającej interwencję (dzień badania 0) od wszystkich kwalifikujących się pacjentów, którzy wyrazili świadomą zgodę (wykonaną w czasie rzeczywistym), zostaną pobrane próbki wymazu z policzka do genotypowania. Wyniki testu genotypowania zostaną włączone do elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR). Początkowa dawka takrolimusu będzie zależała od genotypu: 0,1 mg/kg mc./dobę (osoby bez ekspresji) lub 0,2 mg/kg mc./dobę, maksymalnie 20 mg/dobę (osoby z ekspresją) podawane w 2 dawkach podzielonych. Kwalifikujący się pacjenci, którzy wyrazili zgodę na otrzymanie dawki takrolimusu zależnej od genotypu, zostaną włączeni do grupy farmakogenomicznej i otrzymają początkową dawkę takrolimusu w oparciu o wyniki genotypu po przeszczepieniu nerki (Dzień badania 1). Kolejne dawkowanie takrolimusu zostanie następnie dostosowane zgodnie z minimalnymi stężeniami (C0) i docelowymi stężeniami terapeutycznymi. Zalecenia dotyczące dawkowania takrolimusu na podstawie genotypu odnoszą się wyłącznie do początkowej dawki takrolimusu. Wszyscy pacjenci w grupie farmakogenomicznej będą obserwowani od drugiego dnia badania do 12 miesięcy w celu oceny długoterminowego wyniku.

Pacjenci dobrani pod względem wieku, rasy i choroby, którzy wcześniej otrzymali przeszczep nerki ze standardowym dawkowaniem takrolimusu od 2010 r. do chwili obecnej, zostaną również poproszeni o wyrażenie zgody na genotypowanie (kontrole historyczne). Pacjenci ci zostaną włączeni do grupy kontrolnej, a ich dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności będą gromadzone retrospektywnie przez okres do 12 miesięcy od rozpoczęcia podawania pierwszej dawki takrolimusu.

Ponieważ istnieją zmienne zakłócające, w tym wiek, rasa i stan chorobowy, które mogą wpływać na wyniki badania, nasz projekt badania obejmuje ogólną strategię dopasowywania, dzięki czemu możemy zidentyfikować dobrze dopasowaną grupę kontrolną. Po pierwsze, aby kontrolować różnice w opiece w czasie, pacjenci z grupy farmakogenomicznej zostaną dopasowani do kontroli zapisanych od 2010 r. Wybrano ten okres, ponieważ od 2010 roku nie nastąpiły żadne istotne zmiany w standardzie opieki ani schemacie leczenia. Po spełnieniu kryteriów kwalifikacyjnych pacjenci z grupy kontrolnej zostaną wybrani w celu dopasowania do grupy farmakogenomicznej przy użyciu skomputeryzowanego algorytmu dopasowującego, który został zoptymalizowany w celu dopasowania do wyjściowej charakterystyki demograficznej i choroby, które zostały zidentyfikowane a priori jako mogące wpłynąć na odpowiedź na leczenie takrolimusem. Aby zrównoważyć kompromis między minimalizacją błędu systematycznego a maksymalizacją dopasowanej wielkości próby, zostanie przeprowadzone systematyczne podejście w celu określenia liczby dopasowanych pacjentów kontrolnych dla każdego pacjenta w grupie farmakogenomicznej. Podejście to będzie obejmowało następujące etapy: 1) uruchomienie pożądanego algorytmu dopasowywania, zaczynając od dopasowania 1:1 (jedna kontrola do jednego pacjenta w grupie farmakogenomicznej) i powtarzanie aż do osiągnięcia maksymalnej pożądanej liczby potencjalnych kontroli na leczonego osobnika; 2) dla każdej iteracji przetestuj równowagę współzmiennych; oraz (3) generować zestawienia liczbowe i wykresy graficzne statystyk bilansowych we wszystkich iteracjach w celu określenia optymalnej liczby.

Selekcja pacjentów do grupy kontrolnej za pomocą algorytmu dopasowującego zostanie przeprowadzona przez niezależnego statystyka w sposób zaślepiony i bezstronny. Statystyk nie będzie miał wiedzy na temat wyniku przeżycia, innych danych dotyczących wyniku i genotypu. Algorytm nie będzie w żaden sposób wykorzystywany do kierowania leczeniem.