Исследование дозирования и мониторинга такролимуса с фармакогеномным контролем у реципиентов почечного трансплантата (TAC3A5)

Участники: все новые реципиенты почечной трансплантации в возрасте от 18 до 65 лет, госпитализированные в UNC-CH и давшие информированное согласие, будут включены в это исследование (если они не соответствуют указанным критериям исключения). Всего в исследование будет включено 260 субъектов, 130 из которых будут включены в фармакогеномную группу, а остальные 130 - в контрольную группу.

Процедуры (методы): Фармакогеномная группа примет участие в 12-месячном исследовании, состоящем из двух периодов: начальное дозирование с учетом генотипа и последующее наблюдение.

Вкратце, пациенты, находящиеся в списке ожидания трансплантации, будут проверены на соответствие требованиям. Во время оценки перед вмешательством (день исследования 0) образцы буккального мазка для генотипирования будут собираться у всех подходящих пациентов, давших информированное согласие (выполняется в режиме реального времени). Результаты теста на генотипирование будут включены в электронную медицинскую карту (ЭМК). Начальная доза такролимуса будет зависеть от генотипа: 0,1 мг/кг/сутки (неэкспрессирующие) или 0,2 мг/кг/сутки, максимум 20 мг/сутки (экспрессирующие) в 2 приема. Подходящие пациенты, которые согласились на получение дозы такролимуса в зависимости от генотипа, войдут в фармакогеномную группу и получат начальную дозу такролимуса на основе результатов генотипа после трансплантации почки (1-й день исследования). Затем последующую дозу такролимуса корректируют в соответствии с минимальными концентрациями (C0) и терапевтическими целевыми концентрациями. Рекомендации по дозированию такролимуса в зависимости от генотипа относятся только к начальной дозе такролимуса. Все пациенты в фармакогеномной группе будут наблюдаться со 2-го дня исследования и до 12 месяцев для оценки долгосрочных результатов.

Пациентов, соответствующих возрасту, расе и заболеванию, ранее перенесших трансплантацию почки со стандартной дозой такролимуса с 2010 года по настоящее время, также попросят дать согласие на генотипирование (исторический контроль). Эти пациенты будут включены в контрольную группу, и данные об их безопасности и эффективности будут собираться ретроспективно в течение 12 месяцев после начала приема первой дозы такролимуса.

Поскольку существуют смешанные переменные, включая возраст, расу и состояние заболевания, которые могут повлиять на результаты исследования, дизайн нашего исследования включает общую стратегию сопоставления, чтобы мы могли определить хорошо подобранную контрольную группу. Во-первых, чтобы контролировать различия в уходе с течением времени, пациенты в фармакогеномной группе будут сопоставлены с контрольной группой, зарегистрированной с 2010 года по настоящее время. Этот временной период был выбран в связи с тем, что с 2010 г. не было серьезных изменений в стандарте оказания медицинской помощи или схеме лечения. После того, как критерии соответствия будут удовлетворены, контрольные пациенты будут отобраны в соответствии с фармакогеномной группой с использованием компьютеризированного алгоритма сопоставления, который был оптимизирован для соответствия исходным демографическим характеристикам и характеристикам заболевания, которые, как было установлено априори, могут влиять на ответ на лечение такролимусом. Чтобы сбалансировать компромисс между минимизацией систематической ошибки и максимальным размером совпадающей выборки, будет применяться систематический подход для определения количества совпадающих контрольных пациентов для каждого пациента в фармакогеномной группе. Этот подход будет включать следующие этапы: 1) запустить желаемый алгоритм сопоставления, начиная с сопоставления 1:1 (один контроль к одному пациенту в фармакогеномной группе) и повторяя до тех пор, пока не будет достигнуто максимально желаемое количество потенциальных контролей на одного субъекта, получающего лечение; 2) для каждой итерации тест на ковариативный баланс; и (3) генерировать числовые сводки и графические графики статистики баланса по всем итерациям, чтобы определить оптимальное количество.

Отбор пациентов в контрольную группу с использованием алгоритма сопоставления будет проводиться независимым статистиком слепым и непредвзятым образом. Статистик не будет знать об исходе выживания, других исходных данных и генотипе. Алгоритм никоим образом не будет использоваться для руководства лечением.