Studie farmakogenomicky řízeného dávkování a monitorování takrolimu u příjemců transplantace ledvin (TAC3A5)

Účastníci: Do této studie budou zahrnuti všichni noví příjemci transplantace ledviny ve věku 18 až 65 let, kteří byli přijati na UNC-CH a poskytli informovaný souhlas (pokud nesplňují specifikovaná vylučovací kritéria). Do studie bude zahrnuto celkem předpokládaných 260 subjektů, z nichž 130 bude zařazeno do farmakogenomické skupiny a zbývajících 130 bude do kontrolní skupiny.

Postupy (metody): Farmakogenomická skupina se zúčastní 12měsíční studie zahrnující dvě období, Genotypem řízené počáteční dávkování a následné sledování.

Stručně řečeno, pacienti na seznamu čekatelů na transplantaci budou prověřováni z hlediska způsobilosti. Při hodnocení před intervencí (den studie 0) budou odebírány vzorky bukálních výtěrů pro genotypizaci u všech vhodných pacientů, kteří poskytli informovaný souhlas (prováděno v reálném čase). Výsledky genotypizačního testu budou zapracovány do elektronického lékařského záznamu (EMR). Počáteční dávka takrolimu bude založena na genotypu: 0,1 mg/kg/den (neexprimující) nebo 0,2 mg/kg/den, s maximem 20 mg/den (exprimující) podaných ve 2 dílčích dávkách. Vhodní pacienti, kteří souhlasili s podáváním dávky takrolimu podle genotypu, vstoupí do farmakogenomické skupiny a dostanou počáteční dávku takrolimu na základě výsledků genotypu po transplantaci ledviny (1. den studie). Následné dávkování takrolimu bude poté upraveno podle minimálních koncentrací (C0) a terapeutických cílových koncentrací. Doporučené dávkování takrolimu podle genotypu se vztahuje pouze na počáteční dávku takrolimu. Všichni pacienti ve farmakogenomické skupině budou sledováni od 2. dne studie až do 12 měsíců, aby se vyhodnotil dlouhodobý výsledek.

Pacienti stejného věku, rasy a nemoci, kteří v minulosti podstoupili transplantaci ledviny se standardním dávkováním takrolimu od roku 2010 do současnosti, budou také požádáni o udělení souhlasu s genotypizací (historické kontroly). Tito pacienti budou zařazeni do kontrolní skupiny a údaje o jejich bezpečnosti a účinnosti budou shromažďovány retrospektivně po dobu až 12 měsíců od zahájení první dávky takrolimu.

Vzhledem k tomu, že existují matoucí proměnné, včetně věku, rasy a stavu onemocnění, které mohou ovlivnit výsledky studie, náš návrh studie zahrnuje celkovou strategii párování, abychom mohli identifikovat dobře sladěnou kontrolní skupinu. Za prvé, pro kontrolu rozdílů v péči v průběhu času budou pacienti ve farmakogenomické skupině přiřazeni ke kontrolám zařazeným od roku 2010 do současnosti. Toto časové období bylo vybráno, protože od roku 2010 nedošlo k žádným zásadním změnám ve standardu péče nebo léčebného režimu. Poté, co je splněna způsobilost, budou vybráni kontrolní pacienti tak, aby odpovídali farmakogenomické skupině pomocí počítačového párovacího algoritmu, který byl optimalizován tak, aby odpovídal základním demografickým charakteristikám a charakteristikám onemocnění, u kterých bylo a priori identifikováno, že pravděpodobně ovlivní léčebnou odpověď na takrolimus. Aby se vyrovnal kompromis mezi minimalizací zkreslení a maximalizací shodné velikosti vzorku, bude proveden systematický přístup k identifikaci počtu odpovídajících kontrolních pacientů pro každého pacienta ve farmakogenomické skupině. Tento přístup bude zahrnovat následující kroky: 1) spuštění požadovaného algoritmu párování, počínaje 1:1 (jedna kontrola k jednomu pacientovi ve farmakogenomické skupině) párování a opakování, dokud není dosaženo maximálního požadovaného počtu potenciálních kontrol na léčený subjekt; 2) pro každou iteraci test rovnováhy kovariát; a (3) generovat číselné souhrny a grafické grafy bilančních statistik ve všech iteracích za účelem určení optimálního počtu.

Výběr pacientů do kontrolní skupiny pomocí srovnávacího algoritmu provede nezávislý statistik zaslepeným a nezaujatým způsobem. Statistik nebude mít žádné znalosti o výsledku přežití, jiných výsledných datech a genotypu. Algoritmus nebude v žádném případě použit k vedení léčby.