Estudo da Dosagem e Monitoramento do Tacrolimo Guiado pela Farmacogenômica em Receptores de Transplante Renal (TAC3A5)

Participantes: Todos os novos receptores de transplante renal com idade entre 18 e 65 anos admitidos no UNC-CH e com consentimento informado serão incluídos neste estudo (a menos que atendam aos critérios de exclusão especificados). Um total previsto de 260 indivíduos será incluído no estudo, 130 dos quais serão incluídos no grupo farmacogenômico e os 130 restantes no grupo controle.

Procedimentos (métodos): O grupo farmacogenômico participará de um estudo de 12 meses composto por dois períodos, intervenção de dosagem inicial guiada por genótipo e acompanhamento.

Resumidamente, os pacientes em lista de espera para transplante serão selecionados para elegibilidade. Na avaliação pré-intervenção (Dia do Estudo 0), amostras de swab bucal para genotipagem serão coletadas em todos os pacientes elegíveis que forneceram consentimento informado (realizado em tempo real). Os resultados do teste de genotipagem serão incorporados ao prontuário eletrônico (EMR). A dose inicial de tacrolimus será baseada no genótipo: 0,1 mg/kg/dia (não-expressores) ou 0,2 mg/kg/dia, com máximo de 20 mg/dia (expressores) administrados em 2 doses divididas. Os pacientes elegíveis que consentiram em receber a dose de tacrolimus guiada pelo genótipo entrarão no grupo farmacogenômico e receberão a dosagem inicial de tacrolimus com base nos resultados do genótipo após o transplante renal (Dia do estudo 1). A dosagem subsequente de tacrolimus será então ajustada de acordo com as concentrações mínimas (C0) e as concentrações alvo terapêuticas. A recomendação de dosagem guiada pelo genótipo para tacrolimus refere-se apenas à dose inicial de tacrolimus. Todos os pacientes no grupo farmacogenômico serão acompanhados desde o Dia 2 do Estudo até 12 meses para avaliar o resultado a longo prazo.

Pacientes pareados por idade, raça e doença que receberam anteriormente transplante renal com dosagem padrão de tacrolimus de 2010 até o presente também serão solicitados a dar consentimento para a genotipagem (controles históricos). Esses pacientes serão incluídos no grupo controle e seus dados de segurança e eficácia serão coletados retrospectivamente por até 12 meses a partir do início da primeira dose de tacrolimus.

Como existem variáveis ​​de confusão, incluindo idade, raça e estado da doença que podem afetar os resultados do estudo, nosso desenho de estudo incorpora uma estratégia geral de pareamento, para que possamos identificar um grupo de controle bem pareado. Primeiro, para controlar as diferenças no atendimento ao longo do tempo, os pacientes do grupo farmacogenômico serão pareados com os controles inscritos de 2010 até o presente. Este período de tempo foi selecionado porque não houve grandes mudanças no padrão de atendimento ou regime de tratamento desde 2010. Depois que a elegibilidade for atendida, os pacientes de controle serão selecionados para corresponder ao grupo farmacogenômico usando um algoritmo de correspondência computadorizado que foi otimizado para corresponder às características demográficas e da doença de base que foram identificadas a priori como prováveis ​​de influenciar a resposta ao tratamento com tacrolimus. Para equilibrar a compensação entre minimizar o viés e maximizar o tamanho da amostra correspondente, será realizada uma abordagem sistemática para identificar o número de pacientes de controle correspondentes para cada paciente no grupo farmacogenômico. Esta abordagem incluirá as seguintes etapas: 1) executar o algoritmo de correspondência desejado, começando com 1:1 (um controle para um paciente no grupo farmacogenômico) correspondência e iteração até que o número máximo desejado de controles potenciais por indivíduo tratado seja alcançado; 2) para cada iteração, teste o equilíbrio da covariável; e (3) gerar resumos numéricos e gráficos das estatísticas de equilíbrio em todas as iterações para determinar o número ideal.

A seleção de pacientes para o grupo de controle usando um algoritmo de pareamento será conduzida por um estatístico independente de forma cega e imparcial. O estatístico não terá conhecimento do resultado de sobrevivência, outros dados de resultado e genótipo. O algoritmo não será usado para orientar o tratamento de forma alguma.