Studie van farmacogenomisch geleide dosering en monitoring van tacrolimus bij ontvangers van niertransplantaties (TAC3A5)

Deelnemers: Alle nieuwe ontvangers van een niertransplantaat in de leeftijd van 18 tot 65 jaar die zijn opgenomen in UNC-CH en geïnformeerde toestemming hebben gegeven, zullen in deze studie worden opgenomen (tenzij ze voldoen aan de gespecificeerde uitsluitingscriteria). In totaal zullen naar verwachting 260 proefpersonen in de studie worden opgenomen, waarvan er 130 in de farmacogenomische groep zullen worden opgenomen en de overige 130 in de controlegroep.

Procedures (methoden): De farmacogenomische groep zal deelnemen aan een studie van 12 maanden bestaande uit twee perioden, genotype-geleide initiële doseringsinterventie en follow-up.

In het kort zullen patiënten op de wachtlijst voor transplantatie worden gescreend op geschiktheid. Bij de pre-interventiebeoordeling (onderzoeksdag 0) zullen buccale uitstrijkjes voor genotypering worden verzameld bij alle in aanmerking komende patiënten die geïnformeerde toestemming hebben gegeven (uitgevoerd in realtime). De resultaten van de genotyperingstest zullen worden opgenomen in het elektronisch medisch dossier (EMD). De aanvangsdosis van tacrolimus zal gebaseerd zijn op het genotype: 0,1 mg/kg/dag (niet-expressoren) of 0,2 mg/kg/dag, met een maximum van 20 mg/dag (expressoren) verdeeld over 2 doses. In aanmerking komende patiënten die ermee instemden om een ​​genotype-geleide tacrolimusdosis te krijgen, komen in de farmacogenomische groep terecht en krijgen de initiële tacrolimusdosis op basis van genotyperesultaten na niertransplantatie (onderzoeksdag 1). De daaropvolgende dosering van tacrolimus zal dan worden aangepast op basis van dalconcentraties (C0) en therapeutische doelconcentraties. De genotype-geleide doseringsaanbeveling voor tacrolimus heeft alleen betrekking op de initiële tacrolimusdosis. Alle patiënten in de farmacogenomische groep zullen worden gevolgd vanaf studiedag 2 en tot 12 maanden om de langetermijnresultaten te beoordelen.

Aan leeftijd-, ras- en ziektegerelateerde patiënten die eerder een niertransplantatie met standaard tacrolimusdosering van 2010 tot heden hebben ondergaan, zal ook worden gevraagd om toestemming te geven voor genotypering (historische controles). Deze patiënten zullen worden opgenomen in de controlegroep en hun veiligheids- en werkzaamheidsgegevens zullen retrospectief worden verzameld gedurende maximaal 12 maanden vanaf de start van de eerste dosis tacrolimus.

Aangezien er verstorende variabelen zijn, waaronder leeftijd, ras en ziektetoestand die van invloed kunnen zijn op de resultaten van het onderzoek, omvat ons onderzoeksontwerp een algemene matchingstrategie, zodat we een goed passende controlegroep kunnen identificeren. Ten eerste, om te controleren op verschillen in zorg in de loop van de tijd, zullen patiënten in de farmacogenomische groep worden gematcht met controles die vanaf 2010 tot heden zijn ingeschreven. Deze periode is gekozen omdat er sinds 2010 geen grote veranderingen in de zorgstandaard of het behandelregime hebben plaatsgevonden. Nadat aan de geschiktheid is voldaan, zullen controlepatiënten worden geselecteerd om overeen te komen met de farmacogenomische groep met behulp van een gecomputeriseerd matching-algoritme dat is geoptimaliseerd om overeen te komen met de demografische basiskenmerken en ziektekenmerken waarvan a priori is vastgesteld dat ze waarschijnlijk de behandelingsrespons op tacrolimus zullen beïnvloeden. Om de wisselwerking tussen het minimaliseren van bias en het maximaliseren van de gematchte steekproefomvang in evenwicht te brengen, zal een systematische aanpak worden uitgevoerd om het aantal gematchte controlepatiënten voor elke patiënt in de farmacogenomische groep te identificeren. Deze aanpak omvat de volgende stappen: 1) voer het gewenste matching-algoritme uit, beginnend met 1:1 (één controle voor één patiënt in de farmacogenomische groep) matching en iteratie totdat het maximaal gewenste aantal potentiële controles per behandeld subject is bereikt; 2) test voor elke iteratie op covariabele balans; en (3) het genereren van numerieke samenvattingen en grafische grafieken van de balansstatistieken over alle iteraties om het optimale aantal te bepalen.

De selectie van patiënten voor de controlegroep met behulp van een matching-algoritme zal op een blinde en onpartijdige manier worden uitgevoerd door een onafhankelijke statisticus. De statisticus heeft geen kennis van overlevingsresultaten, andere uitkomstgegevens en genotype. Het algoritme zal op geen enkele manier worden gebruikt om de behandeling te sturen.