Studio del dosaggio e del monitoraggio del tacrolimus guidati dalla farmacogenomica nei destinatari del trapianto di rene (TAC3A5)

Partecipanti: tutti i nuovi destinatari di trapianto di rene di età compresa tra 18 e 65 anni che sono ammessi all'UNC-CH e hanno fornito il consenso informato saranno inclusi in questo studio (a meno che non soddisfino i criteri di esclusione specificati). Un totale di 260 soggetti previsti sarà incluso nello studio, 130 dei quali saranno inclusi nel gruppo farmacogenomico e i restanti 130 saranno nel gruppo di controllo.

Procedure (metodi): il gruppo farmacogenomico parteciperà a uno studio di 12 mesi comprendente due periodi, Intervento di dosaggio iniziale guidato dal genotipo e follow-up.

In breve, i pazienti in lista d'attesa per il trapianto saranno sottoposti a screening per l'idoneità. Alla valutazione pre-intervento (Giorno 0 dello studio), verranno raccolti campioni di tampone buccale per la genotipizzazione su tutti i pazienti idonei che hanno fornito il consenso informato (eseguito in tempo reale). I risultati del test di genotipizzazione saranno incorporati nella cartella clinica elettronica (EMR). La dose iniziale di tacrolimus sarà basata sul genotipo: 0,1 mg/kg/die (non espressi) o 0,2 mg/kg/die, con un massimo di 20 mg/die (espressori) somministrati in 2 dosi separate. I pazienti idonei che hanno acconsentito a ricevere la dose di tacrolimus guidata dal genotipo entreranno nel gruppo farmacogenomico e riceveranno la dose iniziale di tacrolimus sulla base dei risultati del genotipo dopo il trapianto di rene (Giorno di studio 1). Il successivo dosaggio di tacrolimus sarà quindi aggiustato in base alle concentrazioni minime (C0) e alle concentrazioni target terapeutiche. La raccomandazione di dosaggio basata sul genotipo per tacrolimus si riferisce solo alla dose iniziale di tacrolimus. Tutti i pazienti nel gruppo farmacogenomico saranno seguiti dal giorno 2 dello studio e fino a 12 mesi per valutare l'esito a lungo termine.

Ai pazienti di età, razza e malattia che avevano precedentemente ricevuto un trapianto di rene con dosaggio standard di tacrolimus dal 2010 ad oggi verrà chiesto di dare il consenso per la genotipizzazione (controlli storici). Questi pazienti saranno inclusi nel gruppo di controllo e i loro dati di sicurezza ed efficacia saranno raccolti retrospettivamente fino a 12 mesi dall'inizio della prima dose di tacrolimus.

Poiché esistono variabili confondenti, tra cui età, razza e stato di malattia che possono influire sui risultati dello studio, il nostro progetto di studio incorpora una strategia di corrispondenza complessiva, in modo da poter identificare un gruppo di controllo ben abbinato. In primo luogo, per controllare le differenze di cura nel tempo, i pazienti nel gruppo farmacogenomico saranno abbinati ai controlli arruolati dal 2010 ad oggi. Questo periodo di tempo è stato selezionato in quanto dal 2010 non vi sono stati cambiamenti sostanziali nello standard di cura o nel regime di trattamento. Dopo che l'idoneità è stata soddisfatta, i pazienti di controllo saranno selezionati per corrispondere al gruppo farmacogenomico utilizzando un algoritmo di corrispondenza computerizzato che è stato ottimizzato per corrispondere alle caratteristiche demografiche e patologiche al basale che sono state identificate a priori come suscettibili di influenzare la risposta al trattamento a tacrolimus. Per bilanciare il compromesso tra la minimizzazione del bias e la massimizzazione della dimensione del campione abbinato, verrà condotto un approccio sistematico per identificare il numero di pazienti di controllo abbinati per ciascun paziente nel gruppo farmacogenomico. Questo approccio includerà i seguenti passaggi: 1) eseguire l'algoritmo di corrispondenza desiderato, iniziando con una corrispondenza 1:1 (un controllo per un paziente nel gruppo farmacogenomico) e iterando fino al raggiungimento del numero massimo desiderato di potenziali controlli per soggetto trattato; 2) per ogni iterazione, verifica dell'equilibrio delle covariate; e (3) generare riepiloghi numerici e grafici delle statistiche del saldo in tutte le iterazioni al fine di determinare il numero ottimale.

La selezione dei pazienti per il gruppo di controllo utilizzando un algoritmo di corrispondenza sarà condotta da uno statistico indipendente in modo cieco e imparziale. Lo statistico non avrà alcuna conoscenza dell'esito della sopravvivenza, di altri dati sull'esito e del genotipo. L'algoritmo non verrà utilizzato per guidare il trattamento in alcun modo.