Studie zur pharmakogenomisch geführten Dosierung und Überwachung von Tacrolimus bei Empfängern von Nierentransplantationen (TAC3A5)

Teilnehmer: Alle neuen Nierentransplantatempfänger im Alter von 18 bis 65 Jahren, die an der UNC-CH zugelassen sind und eine Einverständniserklärung abgegeben haben, werden in diese Studie aufgenommen (es sei denn, sie erfüllen die angegebenen Ausschlusskriterien). Insgesamt werden voraussichtlich 260 Probanden in die Studie aufgenommen, von denen 130 in die pharmakogenomische Gruppe und die restlichen 130 in die Kontrollgruppe aufgenommen werden.

Verfahren (Methoden): Die pharmakogenomische Gruppe wird an einer 12-monatigen Studie teilnehmen, die aus zwei Perioden besteht, einer genotypgesteuerten anfänglichen Dosierungsintervention und einer Nachsorge.

Kurz gesagt, Patienten auf der Warteliste für eine Transplantation werden auf ihre Eignung hin überprüft. Bei der Beurteilung vor der Intervention (Studientag 0) werden bei allen in Frage kommenden Patienten, die ihre Einwilligung nach Aufklärung (in Echtzeit) erteilt haben, Wangenabstrichproben zur Genotypisierung entnommen. Die Ergebnisse des Genotypisierungstests werden in die elektronische Patientenakte (EMR) aufgenommen. Die anfängliche Tacrolimus-Dosis basiert auf dem Genotyp: 0,1 mg/kg/Tag (Nicht-Expresser) oder 0,2 mg/kg/Tag, mit maximal 20 mg/Tag (Expresser), verabreicht in 2 aufgeteilten Dosen. Geeignete Patienten, die einer genotypgesteuerten Tacrolimus-Dosis zugestimmt haben, werden in die pharmakogenomische Gruppe aufgenommen und erhalten die anfängliche Tacrolimus-Dosis basierend auf den Genotyp-Ergebnissen nach einer Nierentransplantation (Studientag 1). Die nachfolgende Tacrolimus-Dosierung wird dann entsprechend den Talkonzentrationen (C0) und den therapeutischen Zielkonzentrationen angepasst. Die genotyporientierte Dosierungsempfehlung für Tacrolimus bezieht sich nur auf die anfängliche Tacrolimus-Dosis. Alle Patienten in der pharmakogenomischen Gruppe werden ab Studientag 2 und bis zu 12 Monate nachbeobachtet, um das Langzeitergebnis zu beurteilen.

Patienten mit gleichem Alter, ethnischer Zugehörigkeit und Krankheit, die zuvor eine Nierentransplantation mit Standard-Tacrolimus-Dosierung von 2010 bis heute erhalten hatten, werden ebenfalls gebeten, der Genotypisierung zuzustimmen (historische Kontrollen). Diese Patienten werden in die Kontrollgruppe aufgenommen und ihre Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten werden rückwirkend für bis zu 12 Monate nach Beginn der ersten Tacrolimus-Dosis erhoben.

Da es verwirrende Variablen wie Alter, Rasse und Krankheitszustand gibt, die sich auf die Ergebnisse der Studie auswirken können, beinhaltet unser Studiendesign eine umfassende Matching-Strategie, damit wir eine gut passende Kontrollgruppe identifizieren können. Erstens werden Patienten in der pharmakogenomischen Gruppe mit Kontrollen verglichen, die von 2010 bis heute aufgenommen wurden, um Unterschiede in der Pflege im Laufe der Zeit zu kontrollieren. Dieser Zeitraum wurde gewählt, da es seit 2010 keine wesentlichen Änderungen im Behandlungsstandard oder im Behandlungsschema gegeben hatte. Nachdem die Eignung erfüllt ist, werden Kontrollpatienten ausgewählt, die der pharmakogenomischen Gruppe entsprechen, wobei ein computergestützter Abgleichalgorithmus verwendet wird, der optimiert wurde, um den demografischen Basislinien- und Krankheitsmerkmalen zu entsprechen, die a priori als wahrscheinlich das Ansprechen auf die Behandlung mit Tacrolimus beeinflussen identifiziert wurden. Um den Kompromiss zwischen der Minimierung von Verzerrungen und der Maximierung der Größe der übereinstimmenden Stichprobe auszugleichen, wird ein systematischer Ansatz durchgeführt, um die Anzahl der übereinstimmenden Kontrollpatienten für jeden Patienten in der pharmakogenomischen Gruppe zu ermitteln. Dieser Ansatz umfasst die folgenden Schritte: 1) Führen Sie den gewünschten Matching-Algorithmus aus, beginnend mit 1:1 (eine Kontrolle zu einem Patienten in der pharmakogenomischen Gruppe), Matching und Iteration, bis die maximal gewünschte Anzahl potenzieller Kontrollen pro behandeltem Subjekt erreicht ist; 2) für jede Iteration Test auf Kovariatengleichgewicht; und (3) numerische Zusammenfassungen und graphische Darstellungen der Bilanzstatistiken über alle Iterationen zu erzeugen, um die optimale Anzahl zu bestimmen.

Die Auswahl der Patienten für die Kontrollgruppe unter Verwendung eines Matching-Algorithmus wird von einem unabhängigen Statistiker verblindet und unvoreingenommen durchgeführt. Der Statistiker hat keine Kenntnis über das Überlebensergebnis, andere Ergebnisdaten und den Genotyp. Der Algorithmus wird in keiner Weise zur Steuerung der Behandlung verwendet.