Studie av farmakogenomiskt guidad takrolimusdosering och övervakning hos njurtransplanterade mottagare (TAC3A5)

Deltagare: Alla nya njurtransplanterade mottagare i åldrarna 18 till 65 år som är intagna vid UNC-CH och förutsatt informerat samtycke kommer att inkluderas i denna studie (såvida de inte uppfyller de angivna uteslutningskriterierna). Totalt förväntas 260 försökspersoner inkluderas i studien, varav 130 kommer att inkluderas i den farmakogenomiska gruppen och de återstående 130 kommer att ingå i kontrollgruppen.

Procedurer (metoder): Den farmakogenomiska gruppen kommer att delta i en 12-månadersstudie omfattande två perioder, Genotyp-Guided Initial Dosing Intervention och Uppföljning.

Kortfattat kommer patienter på transplantationsväntelista att screenas för kvalificering. Vid bedömningen före intervention (Studiedag 0) kommer buckala pinnprover för genotypning att samlas in på alla berättigade patienter som lämnat informerat samtycke (utförs i realtid). Resultaten av genotypningstestet kommer att införlivas i elektronisk journal (EMR). Den initiala takrolimusdosen kommer att baseras på genotyp: 0,1 mg/kg/dag (icke-uttryckare) eller 0,2 mg/kg/dag, med maximalt 20 mg/dag (uttryckare) ges i 2 uppdelade doser. Berättigade patienter som samtyckte till genotypstyrd takrolimusdos kommer att gå in i den farmakogenomiska gruppen och kommer att få den initiala takrolimusdoseringen baserat på genotypresultat efter njurtransplantation (studiedag 1). Efterföljande takrolimusdosering kommer sedan att justeras enligt dalkoncentrationer (CO) och terapeutiska målkoncentrationer. Den genotypstyrda doseringsrekommendationen för takrolimus avser endast den initiala takrolimusdosen. Alla patienter i den farmakogenomiska gruppen kommer att följas från studiedag 2 och upp till 12 månader för att bedöma det långsiktiga resultatet.

Ålders-, ras- och sjukdomsmatchade patienter som tidigare fått njurtransplantation med standarddosering av takrolimus från 2010 till idag kommer också att uppmanas att ge samtycke till genotypning (historiska kontroller). Dessa patienter kommer att inkluderas i kontrollgruppen och deras säkerhets- och effektdata kommer att samlas in retrospektivt i upp till 12 månader från början av den första takrolimusdosen.

Eftersom det finns förvirrande variabler, inklusive ålder, ras och sjukdomstillstånd som kan påverka resultaten av studien, innehåller vår studiedesign en övergripande matchningsstrategi, så att vi kan identifiera en välmatchad kontrollgrupp. För det första, för att kontrollera för skillnader i vård över tid, kommer patienter i den farmakogenomiska gruppen att matchas med kontroller inskrivna från 2010 till idag. Denna tidsperiod valdes eftersom det inte hade skett några större förändringar i standardvård eller behandlingsregim sedan 2010. Efter att kvalificeringen är uppfylld kommer kontrollpatienter att väljas ut för att matcha den farmakogenomiska gruppen med hjälp av en datoriserad matchningsalgoritm som har optimerats för att matcha demografiska och sjukdomskarakteristika vid baslinjen som på förhand har identifierats som sannolikt påverkar behandlingssvaret på takrolimus. För att balansera avvägningen mellan att minimera bias och maximera matchad provstorlek kommer ett systematiskt tillvägagångssätt att genomföras för att identifiera antalet matchade kontrollpatienter för varje patient i den farmakogenomiska gruppen. Detta tillvägagångssätt kommer att innefatta följande steg: 1) kör den önskade matchningsalgoritmen, börja med 1:1 (en kontroll till en patient i den farmakogenomiska gruppen) matchning och iteration tills det maximala önskade antalet potentiella kontroller per behandlad patient uppnås; 2) för varje iteration, testa för kovariatbalans; och (3) generera numeriska sammanfattningar och grafiska diagram av balansstatistiken över alla iterationer för att bestämma det optimala antalet.

Valet av patienter till kontrollgruppen med hjälp av en matchningsalgoritm kommer att utföras av en oberoende statistiker på ett förblindat och opartiskt sätt. Statistikern kommer inte att ha någon kunskap om överlevnadsresultat, andra utfallsdata och genotyp. Algoritmen kommer inte att användas för att styra behandlingen på något sätt.