Étude du dosage et de la surveillance du tacrolimus guidés par la pharmacogénomique chez les receveurs de greffe de rein (TAC3A5)

Participants : Tous les nouveaux receveurs de greffe de rein âgés de 18 à 65 ans qui sont admis à l'UNC-CH et qui ont donné leur consentement éclairé seront inclus dans cette étude (sauf s'ils répondent aux critères d'exclusion spécifiés). Un total de 260 sujets prévus seront inclus dans l'étude, dont 130 seront inclus dans le groupe pharmacogénomique et les 130 restants seront dans le groupe témoin.

Procédures (méthodes) : Le groupe pharmacogénomique participera à une étude de 12 mois comprenant deux périodes, l'intervention de dosage initiale guidée par le génotype et le suivi.

En bref, les patients inscrits sur la liste d'attente pour une greffe seront examinés pour déterminer leur admissibilité. Lors de l'évaluation pré-intervention (jour d'étude 0), des échantillons d'écouvillonnage buccal pour le génotypage seront prélevés sur tous les patients éligibles qui ont fourni un consentement éclairé (réalisé en temps réel). Les résultats du test de génotypage seront intégrés au dossier médical électronique (DME). La dose initiale de tacrolimus sera basée sur le génotype : 0,1 mg/kg/jour (non expresseurs) ou 0,2 mg/kg/jour, avec un maximum de 20 mg/jour (expresseurs) administré en 2 doses fractionnées. Les patients éligibles qui ont consenti à recevoir une dose de tacrolimus guidée par le génotype entreront dans le groupe pharmacogénomique et recevront la dose initiale de tacrolimus basée sur les résultats du génotype après la transplantation rénale (Jour d'étude 1). La posologie ultérieure du tacrolimus sera ensuite ajustée en fonction des concentrations minimales (C0) et des concentrations cibles thérapeutiques. La recommandation de dosage guidée par le génotype pour le tacrolimus se réfère uniquement à la dose initiale de tacrolimus. Tous les patients du groupe pharmacogénomique seront suivis à partir du jour 2 de l'étude et jusqu'à 12 mois pour évaluer les résultats à long terme.

Les patients appariés pour l'âge, la race et la maladie qui avaient déjà reçu une transplantation rénale avec une dose standard de tacrolimus de 2010 à aujourd'hui seront également invités à donner leur consentement pour le génotypage (témoins historiques). Ces patients seront inclus dans le groupe témoin et leurs données d'innocuité et d'efficacité seront recueillies rétrospectivement jusqu'à 12 mois après le début de la première dose de tacrolimus.

Comme il existe des variables confondantes, notamment l'âge, la race et l'état de la maladie, qui peuvent avoir un impact sur les résultats de l'étude, notre conception de l'étude intègre une stratégie d'appariement globale, afin que nous puissions identifier un groupe témoin bien apparié. Premièrement, pour contrôler les différences de soins au fil du temps, les patients du groupe pharmacogénomique seront appariés aux témoins inscrits de 2010 à aujourd'hui. Cette période a été choisie car il n'y avait eu aucun changement majeur dans la norme de soins ou le schéma thérapeutique depuis 2010. Une fois l'éligibilité satisfaite, les patients témoins seront sélectionnés pour correspondre au groupe pharmacogénomique à l'aide d'un algorithme d'appariement informatisé qui a été optimisé pour correspondre aux caractéristiques démographiques et pathologiques de base qui ont été identifiées a priori comme susceptibles d'influencer la réponse au traitement au tacrolimus. Pour équilibrer le compromis entre la minimisation des biais et la maximisation de la taille de l'échantillon apparié, une approche systématique sera menée pour identifier le nombre de patients témoins appariés pour chaque patient du groupe pharmacogénomique. Cette approche comprendra les étapes suivantes : 1) exécuter l'algorithme d'appariement souhaité, en commençant par un appariement 1:1 (un contrôle pour un patient dans le groupe pharmacogénomique) et en itérant jusqu'à ce que le nombre maximal souhaité de contrôles potentiels par sujet traité soit atteint ; 2) pour chaque itération, tester l'équilibre des covariables ; et (3) générer des résumés numériques et des tracés graphiques des statistiques d'équilibre à travers toutes les itérations afin de déterminer le nombre optimal.

La sélection des patients pour le groupe témoin à l'aide d'un algorithme d'appariement sera effectuée par un statisticien indépendant de manière aveugle et impartiale. Le statisticien n'aura aucune connaissance des résultats de survie, des autres données sur les résultats et du génotype. L'algorithme ne sera en aucun cas utilisé pour guider le traitement.