Undersøgelse af farmakogenomisk-styret tacrolimus-dosering og -overvågning hos nyretransplanterede modtagere (TAC3A5)

Deltagere: Alle nye nyretransplanterede modtagere i alderen 18 til 65 år, som er indlagt på UNC-CH og har givet informeret samtykke, vil blive inkluderet i denne undersøgelse (medmindre de opfylder de angivne eksklusionskriterier). I alt forventede 260 forsøgspersoner vil blive inkluderet i undersøgelsen, hvoraf 130 vil blive inkluderet i den farmakogenomiske gruppe og de resterende 130 vil være i kontrolgruppen.

Procedurer (metoder): Den farmakogenomiske gruppe vil deltage i et 12-måneders studie bestående af to perioder, Genotype-Guided Initial Dosing Intervention og Follow-up.

Kort fortalt vil patienter på transplantationsventeliste blive screenet for berettigelse. Ved præ-interventionsvurderingen (studiedag 0) vil der blive indsamlet mundprøver til genotypebestemmelse på alle kvalificerede patienter, som har givet informeret samtykke (udført i realtid). Resultaterne af genotypetesten vil blive indarbejdet i elektronisk lægejournal (EMR). Den initiale tacrolimusdosis vil være baseret på genotype: 0,1 mg/kg/dag (ikke-udtrykkende stoffer) eller 0,2 mg/kg/dag, med maksimalt 20 mg/dag (udtrykkere) givet i 2 opdelte doser. Kvalificerede patienter, der har givet samtykke til at modtage genotype-guidet tacrolimus-dosis, vil indgå i den farmakogenomiske gruppe og vil modtage den initiale tacrolimus-dosering baseret på genotyperesultater efter nyretransplantation (undersøgelsesdag 1). Efterfølgende tacrolimus-dosering vil derefter blive justeret i henhold til bundkoncentrationer (CO) og terapeutiske målkoncentrationer. Den genotype-guidede doseringsanbefaling for tacrolimus refererer kun til den initiale tacrolimus dosis. Alle patienter i den farmakogenomiske gruppe vil blive fulgt fra undersøgelsesdag 2 og op til 12 måneder for at vurdere det langsigtede resultat.

Alders-, race- og sygdomsmatchede patienter, som tidligere havde modtaget nyretransplantation med standard tacrolimus-dosering fra 2010 til nu, vil også blive bedt om at give samtykke til genotypebestemmelse (historiske kontroller). Disse patienter vil blive inkluderet i kontrolgruppen, og deres sikkerheds- og effektdata vil blive indsamlet retrospektivt i op til 12 måneder fra påbegyndelsen af ​​den første tacrolimusdosis.

Da der er forvirrende variabler, herunder alder, race og sygdomstilstand, der kan påvirke resultaterne af undersøgelsen, inkorporerer vores undersøgelsesdesign en overordnet matchningsstrategi, så vi kan identificere en velmatchet kontrolgruppe. For det første, for at kontrollere for forskelle i pleje over tid, vil patienter i den farmakogenomiske gruppe blive matchet med kontroller indskrevet fra 2010 til i dag. Denne tidsperiode blev valgt, da der ikke havde været større ændringer i standardbehandling eller behandlingsregime siden 2010. Efter at berettigelsen er opfyldt, vil kontrolpatienter blive udvalgt til at matche den farmakogenomiske gruppe ved hjælp af en computerstyret matchningsalgoritme, der er blevet optimeret til at matche baseline demografiske og sygdomskarakteristika, der på forhånd er blevet identificeret som sandsynligt at påvirke behandlingsresponsen på tacrolimus. For at balancere afvejningen mellem minimering af bias og maksimering af matchet prøvestørrelse, vil en systematisk tilgang blive udført for at identificere antallet af matchede kontrolpatienter for hver patient i den farmakogenomiske gruppe. Denne tilgang vil omfatte følgende trin: 1) kør den ønskede matchningsalgoritme, startende med 1:1 (én kontrol til én patient i den farmakogenomiske gruppe) matchning og iteration indtil det maksimale ønskede antal potentielle kontroller pr. behandlet individ er nået; 2) for hver iteration, test for kovariatbalance; og (3) generere numeriske opsummeringer og grafiske plot af balancestatistikken på tværs af alle iterationer for at bestemme det optimale antal.

Udvælgelsen af ​​patienter til kontrolgruppen ved hjælp af en matchende algoritme vil blive udført af en uafhængig statistiker på en blindet og upartisk måde. Statistikeren vil ikke have kendskab til overlevelsesudfald, andre udfaldsdata og genotype. Algoritmen vil ikke blive brugt til at vejlede behandlingen på nogen måde.