药物基因组学指导的他克莫司在肾移植受者中的给药和监测研究 (TAC3A5)

参与者：所有在 UNC-CH 入院并提供知情同意的 18 至 65 岁的新肾移植受者将被纳入本研究（除非他们符合指定的排除标准）。 预计共有 260 名受试者将被纳入研究，其中 130 名将被纳入药物基因组学组，其余 130 名将被纳入对照组。

程序（方法）：药物基因组学组将参加为期 12 个月的研究，包括两个阶段，即基因型引导的初始剂量干预和随访。

简而言之，将对移植候补名单上的患者进行资格筛选。 在干预前评估（研究第 0 天）时，将收集所有提供知情同意（实时执行）的合格患者的口腔拭子样本进行基因分型。 基因分型测试的结果将被纳入电子病历（EMR）。 他克莫司的初始剂量将基于基因型：0.1 mg/kg/天（非表达者）或 0.2 mg/kg/天，最大剂量为 20 mg/天（表达者），分 2 次给药。 同意接受基因型指导的他克莫司剂量的合格患者将进入药物基因组组，并将根据肾移植后的基因型结果接受初始他克莫司剂量（研究第 1 天）。 然后将根据谷浓度 (C0) 和治疗目标浓度调整随后的他克莫司剂量。 他克莫司的基因型指导剂量推荐仅指他克莫司的初始剂量。 药物基因组组的所有患者将从研究第 2 天起随访至 12 个月，以评估长期结果。

从 2010 年至今接受过标准他克莫司剂量肾移植的年龄、种族和疾病匹配的患者也将被要求同意进行基因分型（历史对照）。 这些患者将被纳入对照组，他们的安全性和有效性数据将被回顾性收集，时间长达 12 个月，从首次服用他克莫司开始。

由于存在混杂变量，包括可能影响研究结果的年龄、种族和疾病状态，我们的研究设计结合了整体匹配策略，以便我们可以确定匹配良好的对照组。 首先，为了控制随时间推移的护理差异，药物基因组组的患者将与 2010 年至今登记的对照组相匹配。 选择这个时间段是因为自 2010 年以来护理标准或治疗方案没有重大变化。 符合资格后，将使用计算机化匹配算法选择对照患者以匹配药物基因组组，该算法已优化以匹配已被先验确定为可能影响对他克莫司治疗反应的基线人口统计学和疾病特征。 为了平衡最小化偏差和最大化匹配样本量之间的权衡，将进行系统方法以确定药物基因组组中每个患者的匹配对照患者的数量。 该方法将包括以下步骤：1) 运行所需的匹配算法，从 1:1（药物基因组组中的一个对照到一个患者）匹配和迭代开始，直到达到每个治疗对象所需的最大潜在对照数； 2）对于每次迭代，测试协变量平衡； (3) 生成所有迭代中平衡统计的数字摘要和图表，以确定最佳数量。

使用匹配算法为对照组选择患者将由独立的统计学家以盲法和公正的方式进行。 统计学家将不知道生存结果、其他结果数据和基因型。 该算法不会以任何方式用于指导治疗。