De novo末梢性T細胞リンパ腫患者におけるCDOPとチダミドおよびCDOPの併用の有効性と安全性を比較

末梢性 T 細胞リンパ腫 (PTCL) は、胸腺後起源の成熟 T 細胞から生じるリンパ増殖性疾患の異種グループです。 PTCL は非ホジキンリンパ腫 (NHL) の中でも比較的まれな血液悪性腫瘍のグループであり、NHL 症例の約 10% を占めます。 PTCL の予後は、B 細胞 NHL と比較して依然として不良です。 これは主に、CHOPなどの標準的な併用化学療法レジメンに対する反応率が低く、反応の持続性が低いためです。 病気の相対的な稀少性と生物学的不均一性により、進歩はさらに妨げられています。 世界中の PTCL 症例の中で最も一般的なサブタイプには、特に特定されていない PTCL (PTCL-NOS; 26%)、血管免疫芽細胞性 T 細胞リンパ腫 (AITL; 18.5%)、NK/T 細胞リンパ腫 (10%)、成人 T 細胞リンパ腫 (10%) が含まれます。細胞性白血病/リンパ腫 (ATLL; 10%)、ALK 陽性未分化大細胞リンパ腫 (ALCL; 7%)、ALK 陰性 ALCL (6%)。腸疾患関連 T 細胞リンパ腫 (EATL; <5%) や原発性皮膚 ALCL などのサブタイプは比較的まれ (<2%) であり、米国では ALCL が NK/T や ATLL よりも一般的です。

PTCL は、CHOP などの標準的な化学療法レジメンに対する反応性が低く、永続的な寛解の頻度も低いため、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫と比較して予後が不良です。 前向き無作為化研究では、PTCL は悪性度の高い B 細胞リンパ腫に含まれています。 しかし、サンプルサイズが小さいため、このサブグループの PTCL 患者における化学療法の影響を評価することはできませんでした。 PTCL患者のみを対象として化学療法レジメンの有効性を比較したランダム化試験からは限られたデータしか存在しない。

CHOP 化学療法は、PTCL 患者に対して最も一般的に使用される第一選択療法です。 しかし、ALK+ ALCL を除いて、結果は DLBCL で達成された良好な結果と比較すると残念なものです。 CHOP よりも強力な化学療法レジメンでは、ALCL を除いて、PTCL 患者の OS に有意な改善は示されていません。

CHOP 化学療法は、予後良好な特徴を持つ少数の患者にのみ治癒することがよくあります。 前述したように、国際 T 細胞リンパ腫プロジェクトの遡及分析では、アントラサイクリンベースの化学療法が、最も一般的な型の PTCL、すなわち PTCL-NOS および AITL の患者の生存に有利な影響を及ぼさないことが示されました。 ブリティッシュコロンビア州がん庁が実施した後ろ向き研究では、主にCHOPまたはCHOPに類似した療法で治療されたPTCL-NOS患者の5年生存率はわずか35%でした。これらの患者のうち、5年OS率は、高リスクIPIスコアを持つ患者と比較して、低リスクIPIスコアを持つ患者の方が高かった（それぞれ64％対22％）。 さらに、ALK 陽性 ALCL 患者は、ALK 陰性 ALCL 患者と比較して優れた臨床転帰を示しました (5 年 OS がそれぞれ 58% 対 34%)。 CHOP へのエトポシドの追加 (CHOEP レジメン) を、CHOP 単独と比較して、ドイツ高グレード NHL 研究グループ (DSHNHL) によるランダム化研究で評価しました。 予後の良好な進行性NHL患者（年齢≤60歳、LDHレベルが正常）の比較的若い患者において、CHOEPレジメンは有意に高いCR率（88％対79％、P＝0.003）と5年EFS率（69％）をもたらした。対 58%; P=0.004)。 レジメン間で OS 転帰に差は観察されませんでした。 また、この研究では、大多数の患者が B 細胞組織型を有し、T 細胞 NHL と診断されたのは 14% のみであったことにも注目すべきです (患者の 12% は ALCL、PTCL-NOS、または AITL 組織型を有していた) 36。 DSHNHL 試験内で治療を受けた PTCL 患者の大規模コホートの分析では、ALK 陽性 ALCL 患者は CHOP またはエトポシド併用 CHOP (CHOEP) で良好な転帰を示しました。 ALK 陽性 ALCL 患者の 3 年 EFS 率と OS 率はそれぞれ 76% と 90% でした。 対応する結果は、AITL ではそれぞれ 50% と 67.5%、ALK 陰性 ALCL ではそれぞれ 46% と 62%、PTCL-NOS ではそれぞれ 41% と 54% でした。 T細胞リンパ腫患者の中で、CHOEPは比較的若い患者（60歳未満）のEFS改善傾向と関連しており、これらの患者にとっては選択肢となる。 CHOP-21は、エトポシドの追加が毒性の増加によりこれらの高齢患者に利点をもたらさないことを考慮すると、60歳以上の患者に対する標準的なレジメンであると思われる。 ALK 陰性の ALCL、AITL、PTCL-NOS 患者のうち、低リスク IPI スコア (IPI <1) を持つ患者の予後は比較的良好でした。対照的に、リスク IPI スコアが高い患者では、CHOP または CHOEP から得られる利益は最小限でした。

ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) はクロマチンのリモデリングに関与しており、遺伝子発現のエピジェネティックな制御において重要な役割を果たしています。 HDAC は、ヒストン内のリジン残基のε-アミノ末端からアセチル基を除去することにより、転写抑制因子として作用し、ヒストンタンパク質の周囲への DNA のより緊密な巻き付きを促進します。 HDAC の発現または活性の上昇は、がんの発症と進行に関係しています。 HDAC 酵素の阻害によりヒストンのアセチル化が増加し、それによって開いたクロマチン立体構造と、以前は休眠していた遺伝子の転写が誘導されます。 少なくとも 18 のヒト HDAC が同定されており、4 つのクラスに分類されています。 HDAC 酵素のクラス I (HDAC1、2、3、および 8)、クラス II (HDAC4、5、7、および 9 は IIa、HDAC6 および 10 は IIb)、およびクラス IV (HDAC11) は、亜鉛触媒機構を利用して、クラス III (SIRT 1-7) HDAC は NAD+ 依存性脱アセチル化酵素です。 個々の HDAC の正確な生物学的機能はまだほとんどわかっていませんが、悪性表現型における HDAC 酵素の重要性は、クラス I HDAC 1 ～ 3 と最も密接に関連しています。 さらに、クラス IIb HDAC 6 および 10 は、腫瘍血管新生遺伝子産物の発現と安定性に役割を果たしていることがわかっています。

近年、抗がん剤発見の分野では、小分子 HDAC 阻害剤 (HDACi) の合成が積極的に注目されています。 ヒドロキサム酸、カルボン酸または短鎖脂肪酸、環状ペプチド、ベンズアミドなど、いくつかの異なる化学クラスの HDACi が報告されています。 これらの各クラスの例は、抗腫瘍剤として臨床開発に入っています。 その中で、ヒドロキサム酸ボリノスタット (SAHA) と環状ペプチド ロミデプシン (FK-228) が皮膚 T 細胞リンパ腫の治療薬として米国で承認され、つい最近、末梢性 T 細胞リンパ腫に対するロミデプシンが承認されました。

キダミド (CS055/HBI-8000)、HDACi のベンズアミド クラスの新しいメンバー。 キダミドは、低ナノモル濃度範囲で HDAC1、2、3、および 10 を阻害し、in vitro および in vivo で広範な抗腫瘍活性を示します。 メカニズム研究により、キダミドがナチュラルキラー (NK) 細胞機能に関与する遺伝子およびタンパク質の発現を増加させ、ヒト免疫細胞媒介腫瘍細胞殺傷活性を刺激することが実証されました。

チダミドは、HDAC1、2、3、および 10 の低ナノモル阻害剤であることが判明しました。HDAC アイソタイプは悪性表現型と関連していることが十分に証明されています。 幅広い治療指数を含む、in vitro および in vivo での有意かつ広範囲の抗腫瘍活性が観察されました。 キダミドはまた、NK 細胞機能に関与するタンパク質の上方制御を伴い、K562 標的細胞に対する ex vivo でのヒト末梢単核細胞の細胞傷害効果を増強することも示されました。 さらに、キダミド投与に反応した 2 人の T 細胞リンパ腫患者の末梢白血球において、免疫細胞媒介抗腫瘍活性に関与する多数の遺伝子の発現が上方制御されていることが観察されました。