De Novo 말초 T 세포 림프종 환자에서 Chidamide와 CDOP를 병용한 CDOP의 효능 및 안전성 비교

말초 T 세포 림프종(PTCL)은 흉선 후 기원의 성숙한 T 세포에서 발생하는 이질적인 림프 증식 장애 그룹입니다. PTCL은 NHL 사례의 약 10%를 차지하는 비호지킨 림프종(NHL) 내에서 비교적 드문 혈액 악성 종양 그룹을 나타냅니다. PTCL의 예후는 B세포 NHL에 비해 여전히 좋지 않습니다. 이는 주로 CHOP와 같은 표준 병용 화학 요법에 대한 반응률이 낮고 내구성이 떨어지는 반응 때문입니다. 질병의 상대적인 희소성과 생물학적 이질성으로 인해 진행이 더욱 방해를 받았습니다. 전 세계적으로 PTCL 사례 중 가장 흔한 아형에는 달리 명시되지 않은 PTCL(PTCL-NOS; 26%), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종(AITL; 18.5%), NK/T 세포 림프종(10%), 성인 T-세포 림프종(10%), 세포 백혈병/림프종(ATLL; 10%), ALK 양성 역형성 대세포 림프종(ALCL; 7%) 및 ALK 음성 ALCL(6%); 장병 관련 T 세포 림프종(EATL; <5%) 및 원발성 피부 ALCL과 같은 아형은 상대적으로 드물며(<2%) ALCL은 미국에서 NK/T 또는 ATLL보다 더 흔합니다.

PTCL은 CHOP와 같은 표준 화학 요법으로 반응이 적고 지속적인 완화가 덜 자주 발생하므로 미만성 거대 B 세포 림프종에 비해 예후가 좋지 않습니다. 전향적 무작위 연구에서 PTCL은 공격적인 B 세포 림프종에 포함되었습니다. 그러나 표본 크기가 작기 때문에 이 PTCL 환자 하위 그룹에서 화학 요법의 영향을 평가하는 것은 불가능했습니다. PTCL 환자에서만 화학 요법의 효능을 비교하는 무작위 시험에서 제한된 데이터만 존재합니다.

CHOP 화학요법은 PTCL 환자에게 가장 일반적으로 사용되는 1차 요법입니다. 그러나 ALK+ ALCL을 제외하고는 DLBCL에서 달성한 좋은 결과에 비해 결과가 실망스럽습니다. CHOP보다 더 집중적인 화학 요법은 ALCL을 제외하고 PTCL 환자의 OS에서 유의미한 개선을 보이지 않았습니다.

CHOP 화학 요법은 좋은 예후 특징을 가진 소수의 환자에서만 치유되는 경우가 많습니다. 이전에 논의한 바와 같이 국제 T 세포 림프종 프로젝트의 후향적 분석은 안트라사이클린 기반 화학 요법이 가장 일반적인 형태의 PTCL, 즉 PTCL-NOS 및 AITL 환자의 생존에 유리하게 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었습니다. 브리티시 컬럼비아 암 기관에서 실시한 후향적 연구에서 주로 CHOP 또는 CHOP 유사 요법으로 치료받은 PTCL-NOS 환자의 5년 OS 비율은 35%에 불과했습니다. 이 환자들 중 5년 OS 비율은 고위험 IPI 점수 환자에 비해 저위험 IPI 점수 환자에서 더 높았습니다(각각 64% 대 22%). 또한 ALK 양성 ALCL 환자는 ALK 음성 ALCL 환자에 비해 우수한 임상 결과를 보였다(각각 5년 OS 58% vs. 34%). 독일 고급 NHL 연구 그룹(DSHNHL)의 무작위 연구에서 CHOP 단독과 비교하여 CHOP(CHOEP 요법)에 에토포사이드를 추가하는 것이 평가되었습니다. 예후가 양호한 공격적인 NHL(나이 ≤60세, 정상 LDH 수치)을 가진 비교적 젊은 환자에서 CHOEP 요법은 상당히 높은 CR 비율(88% 대 79%; P=0.003) 및 5년 EFS 비율(69% 대 58%, P=0.004). 요법 간의 OS 결과에서 차이는 관찰되지 않았습니다. 또한 이 연구에서 대부분의 환자가 B 세포 조직학을 가지고 있었고 14%만이 T 세포 NHL 진단을 받았습니다(환자의 12%는 ALCL, PTCL-NOS 또는 AITL 조직학을 가짐).36 DSHNHL 시험 내에서 치료받은 PTCL 환자의 대규모 코호트 분석에서 ALK 양성 ALCL 환자는 CHOP 또는 에토포사이드를 사용한 CHOP(CHOEP)에서 유리한 결과를 보였습니다. ALK 양성 ALCL 환자의 3년 EFS 및 OS 비율은 각각 76% 및 90%였습니다. 해당 결과는 AITL의 경우 각각 50% 및 67.5%, ALK 음성 ALCL의 경우 각각 46% 및 62%, PTCL-NOS의 경우 각각 41% 및 54%였습니다. T 세포 림프종 환자 중 CHOEP는 상대적으로 젊은 환자(연령 <60세)의 EFS 개선 경향과 관련이 있으며 이러한 환자를 위한 옵션입니다. CHOP-21은 60세 이상의 환자에 대한 표준 요법인 것으로 나타났습니다. 에토포사이드의 추가가 독성 증가로 인해 노인 환자에게 이점을 제공하지 않았기 때문입니다. ALK 음성 ALCL, AITL 및 PTCL-NOS 환자 중에서 저위험 IPI 점수(IPI <1)를 가진 환자는 상대적으로 양호한 예후를 보였습니다. 대조적으로 위험도가 높은 IPI 점수를 가진 환자는 CHOP 또는 CHOEP에서 최소한의 이점을 얻었습니다.

HDAC(Histone deacetylases)는 염색질의 리모델링에 관여하며 유전자 발현의 후생유전학적 조절에 중요한 역할을 합니다. HDAC는 히스톤 내 라이신 잔기의 e-아미노 말단에서 아세틸 그룹을 제거하여 히스톤 단백질 주위에 DNA를 더 단단하게 감는 것을 촉진함으로써 전사 억제자 역할을 합니다. HDAC의 증가된 발현 또는 활성은 암의 발달 및 진행과 관련이 있습니다. HDAC 효소의 억제는 히스톤 아세틸화를 증가시켜 이전에 잠자고 있던 유전자의 열린 염색질 형태와 전사를 유도합니다. 최소 18개의 인간 HDAC가 확인되었으며 4개의 클래스로 그룹화됩니다. HDAC 효소 클래스 I(HDAC1, 2, 3 및 8), 클래스 II(HDAC4, 5, 7 및 9는 IIa로, HDAC6 및 10은 IIb로) 및 클래스 IV(HDAC11)는 히스톤 및 비히스톤 단백질의 탈아세틸화인 반면 클래스 III(SIRT 1-7) HDAC는 NAD+ 의존적 탈아세틸화 효소입니다. 개별 HDAC의 정확한 생물학적 기능은 아직 많이 알려져 있지 않지만 악성 표현형에서 HDAC 효소의 중요성은 클래스 I HDAC 1-3과 가장 밀접하게 연관되어 있습니다. 또한 클래스 IIb HDAC 6 및 10은 종양 혈관신생 유전자 산물의 발현 및 안정성에 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.

소분자 HDAC 억제제(HDACi)의 합성은 최근 몇 년 동안 항암 약물 발견 분야에서 활발한 초점이 되어 왔습니다. 히드록삼산, 카르복실산 또는 단쇄 지방산, 고리형 펩티드 및 벤즈아미드를 포함하여 HDACi의 여러 가지 화학적 부류가 설명되었습니다. 이들 클래스 각각의 예는 항종양제로서 임상 개발에 들어갔다. 이 중 하이드록삼산 보리노스타트(SAHA)와 고리형 펩티드 로미뎁신(FK-228)이 미국에서 피부 T세포 림프종 치료제로 승인됐으며 최근에는 말초 T세포 림프종 치료제로 로미뎁신이 승인됐다.

HDACi의 벤즈아미드 계열의 새로운 구성원인 키다미드(CS055/HBI-8000). Chidamide는 낮은 나노몰 농도 범위에서 HDAC1, 2, 3 및 10을 억제하여 시험관 내 및 생체 내에서 광범위한 스펙트럼의 항종양 활성을 나타냅니다. 메커니즘 연구는 chidamide가 자연 살해(NK) 세포 기능과 관련된 유전자 및 단백질의 발현을 증가시켜 인간 면역 세포 매개 종양 세포 살상 활동을 자극한다는 것을 입증했습니다.

Chidamide는 HDAC1, 2, 3 및 10의 낮은 나노몰 억제제인 ​​것으로 밝혀졌으며 HDAC 이소형은 악성 표현형과 관련이 있는 것으로 잘 기록되어 있습니다. 광범위한 치료 지수를 포함하여 유의미하고 광범위한 시험관 내 및 생체 내 항종양 활성이 관찰되었습니다. Chidamide는 또한 NK 세포 기능에 관여하는 단백질의 상향 조절과 함께 K562 표적 세포에 대한 체외 인간 말초 단핵 세포의 세포 독성 효과를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 또한, chidamide 투여에 반응한 2명의 T 세포 림프종 환자의 말초 백혈구에서 면역 세포 매개 항종양 활성에 관여하는 여러 유전자의 발현이 상향 조절되는 것으로 관찰되었습니다.