Rispetto dell'efficacia e della sicurezza di CDOP in combinazione con chidamide e CDOP in pazienti con linfoma a cellule T periferiche de novo

I linfomi periferici a cellule T (PTCL) sono un gruppo eterogeneo di disordini linfoproliferativi derivanti da cellule T mature di origine post-timica. I PTCL rappresentano un gruppo relativamente raro di neoplasie ematologiche all'interno dei linfomi non Hodgkin (NHL), che rappresentano circa il 10% dei casi di NHL. La prognosi per PTCL rimane scarsa rispetto al NHL a cellule B. Ciò è in gran parte dovuto a tassi di risposta più bassi e risposte meno durevoli ai regimi chemioterapici combinati standard come CHOP. Il progresso è stato ulteriormente ostacolato dalla relativa rarità e dall'eterogeneità biologica delle malattie. Tra i casi di PTCL in tutto il mondo, i sottotipi più comuni includono PTCL-non altrimenti specificato (PTCL-NOS; 26%), linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL; 18,5%), linfoma a cellule NK/T (10%), linfoma a cellule T dell'adulto leucemia cellulare/linfoma (ATLL; 10%), linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-positivo (ALCL; 7%) e ALCL ALK-negativo (6%); sottotipi come il linfoma a cellule T associato a enteropatia (EATL; <5%) e ALCL cutaneo primario sono relativamente rari (<2%) con ALCL più comune di NK/T o ATLL negli Stati Uniti.

I PTCL rispondono meno e hanno remissioni durevoli meno frequenti con regimi chemioterapici standard come CHOP e quindi comportano una prognosi peggiore rispetto ai linfomi diffusi a grandi cellule B. In studi prospettici randomizzati, i PTCL sono stati inclusi con linfomi a cellule B aggressivi. Tuttavia, non è stato possibile valutare l'impatto della chemioterapia in questo sottogruppo di pazienti con PTCL a causa delle ridotte dimensioni del campione. Esistono solo dati limitati da studi randomizzati che confrontano l'efficacia dei regimi chemioterapici esclusivamente nei pazienti con PTCL.

La chemioterapia CHOP è il regime di prima linea più comunemente usato per i pazienti con PTCL. Tuttavia, con l'eccezione di ALK+ ALCL, i risultati sono deludenti rispetto ai risultati positivi ottenuti con DLBCL. I regimi chemioterapici più intensivi del CHOP non hanno mostrato alcun miglioramento significativo dell'OS nei pazienti con PTCL, ad eccezione dell'ALCL.

La chemioterapia CHOP è spesso curativa solo nel piccolo numero di pazienti con caratteristiche prognostiche favorevoli. Come discusso in precedenza, l'analisi retrospettiva dell'International T-cell Lymphoma Project ha mostrato che la chemioterapia a base di antracicline non ha avuto un impatto favorevole sulla sopravvivenza nei pazienti con le forme più comuni di PTCL, vale a dire PTCL-NOS e AITL. In uno studio retrospettivo condotto dalla British Columbia Cancer Agency, il tasso di OS a 5 anni per i pazienti con PTCL-NOS trattati principalmente con CHOP o regimi simili a CHOP era solo del 35%; tra questi pazienti, i tassi di OS a 5 anni erano più alti nei pazienti con punteggi IPI a basso rischio rispetto a quelli con punteggi IPI ad alto rischio (64% vs. 22%, rispettivamente). Inoltre, i pazienti con ALCL ALK-positivo hanno avuto un esito clinico superiore rispetto a quelli con ALCL ALK-negativo (OS a 5 anni 58% vs. 34%, rispettivamente). L'aggiunta di etoposide al CHOP (regime CHOEP) rispetto al solo CHOP è stata valutata in uno studio randomizzato dal gruppo di studio tedesco sull'NHL di alto grado (DSHNHL). In pazienti relativamente giovani con NHL aggressivo a prognosi favorevole (età ≤60 anni; livelli normali di LDH), il regime CHOEP ha determinato un tasso di CR significativamente più elevato (88% vs. 79%; P=0,003) e un tasso di EFS a 5 anni (69% contro 58%; P=0,004). Nessuna differenza è stata osservata nei risultati OS tra i regimi. Va inoltre notato che in questo studio, la maggior parte dei pazienti presentava istologia a cellule B, con solo il 14% diagnosticato con NHL a cellule T (con il 12% dei pazienti con istologia ALCL, PTCL-NOS o AITL).36 In un'analisi di un'ampia coorte di pazienti con PTCL trattati nell'ambito degli studi DSHNHL, i pazienti con ALCL ALK-positivo hanno avuto esiti favorevoli con CHOP o CHOP con etoposide (CHOEP). Le percentuali di EFS e OS a tre anni erano rispettivamente del 76% e del 90% per i pazienti con ALCL ALK-positivo. Gli esiti corrispondenti erano rispettivamente del 50% e del 67,5% per AITL, rispettivamente del 46% e del 62% per ALCL ALK-negativo e rispettivamente del 41% e 54% per PTCL-NOS. Tra quelli con linfoma a cellule T, CHOEP è stato associato a una tendenza al miglioramento dell'EFS tra i pazienti relativamente giovani (età <60 anni) ed è un'opzione per questi pazienti. CHOP-21 sembrava essere il regime standard per i pazienti di età >60 anni, dato che l'aggiunta di etoposide non ha fornito un vantaggio in questi pazienti più anziani a causa della maggiore tossicità. Tra i pazienti con ALCL ALK-negativo, AITL e PTCL-NOS, quelli con punteggi IPI a basso rischio (IPI <1) avevano una prognosi relativamente favorevole; al contrario, i pazienti con punteggi IPI a rischio più elevato hanno tratto un beneficio minimo da CHOP o CHOEP.

Le istone deacetilasi (HDAC) sono coinvolte nel rimodellamento della cromatina e svolgono un ruolo chiave nella regolazione epigenetica dell'espressione genica. Gli HDAC agiscono come repressori della trascrizione rimuovendo i gruppi acetile dall'e-amino-terminale dei residui di lisina all'interno degli istoni per promuovere un avvolgimento più stretto del DNA attorno alle proteine ​​istoniche. L'espressione o l'attività elevata degli HDAC è implicata nello sviluppo e nella progressione del cancro. L'inibizione degli enzimi HDAC determina un aumento dell'acetilazione dell'istone, inducendo così una conformazione della cromatina aperta e la trascrizione di geni precedentemente dormienti. Sono stati identificati almeno 18 HDAC umani e sono raggruppati in quattro classi. Gli enzimi HDAC di classe I (HDAC1, 2, 3 e 8), di classe II (HDAC4, 5, 7 e 9 come IIa e HDAC6 e 10 come IIb) e di classe IV (HDAC11) utilizzano un meccanismo catalizzato dallo zinco per deacetilazione degli istoni e delle proteine ​​non istoniche, mentre gli HDAC di classe III (SIRT 1-7) sono enzimi deacetilasi NAD+ dipendenti. Sebbene le precise funzioni biologiche dei singoli HDAC siano ancora in gran parte sconosciute, l'importanza degli enzimi HDAC nel fenotipo maligno è stata più strettamente associata agli HDAC di classe I 1-3. Inoltre, è stato scoperto che gli HDAC 6 e 10 di classe IIb svolgono un ruolo nell'espressione e nella stabilità dei prodotti del gene dell'angiogenesi tumorale.

La sintesi di inibitori dell'HDAC a piccole molecole (HDACi) è stata un obiettivo attivo nel campo della scoperta di farmaci antitumorali negli ultimi anni. Sono state descritte diverse classi chimiche di HDACi, inclusi acidi idrossamici, acidi grassi carbossilici o a catena corta, peptidi ciclici e benzamidi. Esempi di ciascuna di queste classi sono entrati nello sviluppo clinico come agenti antitumorali. Tra questi, l'acido idrossamico vorinostat (SAHA) e il peptide ciclico romidepsin (FK-228) sono stati approvati negli Stati Uniti per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T e, molto recentemente, romidepsin per il linfoma periferico a cellule T.

chidamide (CS055/HBI-8000), un nuovo membro della classe benzamidica di HDACi. La chidamide inibisce HDAC1, 2, 3 e 10 nell'intervallo di concentrazione nanomolare basso con attività antitumorale ad ampio spettro in vitro e in vivo. Studi sul meccanismo hanno dimostrato che la chidamide stimola l'attività di uccisione delle cellule tumorali mediata dalle cellule immunitarie umane con una maggiore espressione di geni e proteine ​​​​coinvolte nelle funzioni delle cellule natural killer (NK).

La chidamide è risultata essere un inibitore nanomolare basso di HDAC1, 2, 3 e 10, gli isotipi HDAC ben documentati per essere associati al fenotipo maligno. È stata osservata un'attività antitumorale significativa e ad ampio spettro in vitro e in vivo, compreso un ampio indice terapeutico. È stato anche dimostrato che la chidamide potenzia l'effetto citotossico delle cellule mononucleate periferiche umane ex vivo sulle cellule bersaglio K562, accompagnato dalla sovraregolazione delle proteine ​​coinvolte nelle funzioni delle cellule NK. Inoltre, è stato osservato che l'espressione di un numero di geni coinvolti nell'attività antitumorale mediata dalle cellule immunitarie è sovraregolata nei globuli bianchi periferici di due pazienti con linfoma a cellule T che hanno risposto alla somministrazione di chidamide.