Porovnání účinnosti a bezpečnosti CDOP v kombinaci s chidamidem a CDOP u pacientů s periferním T buněčným lymfomem de Novo

Periferní T-buněčné lymfomy (PTCL) jsou heterogenní skupinou lymfoproliferativních poruch vycházejících ze zralých T-buněk postthymického původu. PTCL představují relativně neobvyklou skupinu hematologických malignit v rámci non-Hodgkinských lymfomů (NHL), představující asi 10 % případů NHL. Prognóza PTCL zůstává špatná ve srovnání s B-buněčným NHL. To je z velké části způsobeno nižší mírou odpovědí a méně trvalými odpověďmi na standardní kombinované režimy chemoterapie, jako je CHOP. Pokroku dále brání relativní vzácnost a biologická heterogenita nemocí. Mezi celosvětově nejčastějšími podtypy PTCL patří PTCL-nespecifikované jinak (PTCL-NOS; 26 %), angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL; 18,5 %), NK/T-buněčný lymfom (10 %), dospělý T-lymfom buněčná leukémie/lymfom (ATLL; 10 %), ALK-pozitivní anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL; 7 %) a ALK-negativní ALCL (6 %); subtypy, jako je T-buněčný lymfom spojený s enteropatií (EATL; <5 %) a primární kožní ALCL jsou relativně vzácné (<2 %), přičemž ALCL je ve Spojených státech častější než NK/T nebo ATLL.

PTCL hůře reagují na a mají méně časté trvalé remise se standardními chemoterapeutickými režimy, jako je CHOP, a mají tedy horší prognózu ve srovnání s difuzními velkobuněčnými B-lymfomy. V prospektivních randomizovaných studiích byly PTCL zahrnuty do agresivních B-buněčných lymfomů. Vliv chemoterapie u této podskupiny pacientů s PTCL však nebylo možné posoudit kvůli malé velikosti vzorku. Existují pouze omezené údaje z randomizovaných studií porovnávajících účinnost chemoterapeutických režimů výhradně u pacientů s PTCL.

CHOP chemoterapie je nejčastěji používaným režimem první linie u pacientů s PTCL. S výjimkou ALK+ ALCL jsou však výsledky ve srovnání s příznivými výsledky dosaženými s DLBCL zklamáním. Chemoterapeutické režimy, které jsou intenzivnější než CHOP, neprokázaly žádné významné zlepšení OS u pacientů s PTCL, s výjimkou ALCL.

Chemoterapie CHOP je často kurativní pouze u malého počtu pacientů s příznivými prognostickými rysy. Jak již bylo zmíněno, retrospektivní analýza z International T-cell Lymphoma Project ukázala, že chemoterapie na bázi antracyklinů neměla příznivý vliv na přežití u pacientů s nejběžnějšími formami PTCL, jmenovitě PTCL-NOS a AITL. V retrospektivní studii provedené agenturou British Columbia Cancer Agency byla míra 5letého OS u pacientů s PTCL-NOS primárně léčených CHOP nebo režimy podobnými CHOP pouze 35 %; mezi těmito pacienty byla míra 5letého OS vyšší u pacientů se skóre IPI s nízkým rizikem ve srovnání s těmi, kteří měli skóre IPI s vysokým rizikem (64 % vs. 22 %). Navíc pacienti s ALK-pozitivním ALCL měli lepší klinický výsledek ve srovnání s pacienty s ALK-negativní ALCL (5letý OS 58 % vs. 34 %, v tomto pořadí). Přidání etoposidu k CHOP (režim CHOEP) ve srovnání se samotným CHOP bylo hodnoceno v randomizované studii německou studijní skupinou pro high-grade NHL (DSHNHL). U relativně mladých pacientů s příznivou prognózou agresivního NHL (věk ≤ 60 let; normální hladiny LDH) vedl režim CHOEP k významně vyšší míře CR (88 % vs. 79 %; P=0,003) a 5leté míře EFS (69 % oproti 58 %; P = 0,004). Mezi jednotlivými režimy nebyl pozorován žádný rozdíl ve výsledcích OS. Je třeba také poznamenat, že v této studii měla většina pacientů histologii B-buněk, přičemž pouze u 14 % byl diagnostikován T-buněčný NHL (přičemž 12 % pacientů mělo histologii ALCL, PTCL-NOS nebo AITL).36 V analýze velké kohorty pacientů s PTCL léčených v rámci studií DSHNHL měli pacienti s ALK-pozitivním ALCL příznivé výsledky při CHOP nebo CHOP s etoposidem (CHOEP). Míra tříletého EFS a OS byla 76 %, respektive 90 %, u pacientů s ALK-pozitivním ALCL. Odpovídající výsledky byly 50 % a 67,5 % pro AITL, 46 % a 62 % pro ALK-negativní ALCL a 41 % a 54 % pro PTCL-NOS. U pacientů s T-buněčným lymfomem byl CHOEP spojen s trendem zlepšení EFS u relativně mladých pacientů (věk < 60 let) a je pro tyto pacienty možností. CHOP-21 se zdál být standardním režimem pro pacienty ve věku > 60 let, vzhledem k tomu, že přidání etoposidu neposkytlo u těchto starších pacientů výhodu kvůli zvýšené toxicitě. Mezi pacienty s ALK-negativní ALCL, AITL a PTCL-NOS měli pacienti s nízkým IPI skóre (IPI <1) relativně příznivou prognózu; naopak pacienti s vyšším rizikovým skóre IPI měli minimální prospěch z CHOP nebo CHOEP.

Histonové deacetylázy (HDAC) se podílejí na remodelaci chromatinu a hrají klíčovou roli v epigenetické regulaci genové exprese. HDAC působí jako transkripční represory odstraněním acetylových skupin z e-amino-konce lysinových zbytků v histonech, aby se podpořilo těsnější navinutí DNA kolem histonových proteinů. Zvýšená exprese nebo aktivita HDAC se podílí na vývoji a progresi rakoviny. Inhibice enzymů HDAC vede ke zvýšené acetylaci histonů, čímž se indukuje otevřená chromatinová konformace a transkripce dříve dormantních genů. Bylo identifikováno alespoň 18 lidských HDAC a jsou seskupeny do čtyř tříd. Enzymy HDAC třídy I (HDAC1, 2, 3 a 8), třídy II (HDAC4, 5, 7 a 9 jako IIa a HDAC6 a 10 jako IIb) a třídy IV (HDAC11) využívají mechanismus katalyzovaný zinkem pro deacetylace histonů a nehistonových proteinů, zatímco HDAC třídy III (SIRT 1-7) jsou enzymy deacetylázy závislé na NAD+. Ačkoli přesné biologické funkce jednotlivých HDAC jsou stále do značné míry neznámé, význam enzymů HDAC v maligním fenotypu byl nejtěsněji spojen s HDAC 1.-3. třídy I. Kromě toho bylo zjištěno, že HDAC 6 a 10 třídy IIb hrají roli v expresi a stabilitě genových produktů nádorové angiogeneze.

Syntéza malomolekulových inhibitorů HDAC (HDACi) je v posledních letech v oblasti výzkumu protinádorových léčiv aktivním předmětem zájmu. Bylo popsáno několik různých chemických tříd HDACi, včetně hydroxamových kyselin, karboxylových nebo mastných kyselin s krátkým řetězcem, cyklických peptidů a benzamidů. Příklady každé z těchto tříd vstoupily do klinického vývoje jako protinádorová činidla. Mezi nimi byl ve Spojených státech schválen vorinostat kyseliny hydroxamové (SAHA) a cyklický peptid romidepsin (FK-228) pro léčbu kožního lymfomu T-buněk a velmi nedávno romidepsin pro lymfom periferních T-buněk.

chidamid (CS055/HBI-8000), nový člen benzamidové třídy HDACi. Chidamid inhibuje HDAC1, 2, 3 a 10 v rozmezí nízkých nanomolárních koncentrací se širokým spektrem protinádorové aktivity in vitro a in vivo. Studie mechanismu prokázaly, že chidamid stimuluje aktivitu zabíjení nádorových buněk zprostředkovanou lidskými imunitními buňkami se zvýšenou expresí genů a proteinů zapojených do funkcí přirozených zabíječů (NK).

Bylo zjištěno, že chidamid je nízkonanomolární inhibitor HDAC1, 2, 3 a 10, což jsou izotypy HDAC dobře zdokumentované jako asociované s maligním fenotypem. Byla pozorována významná a širokospektrá in vitro a in vivo protinádorová aktivita, včetně širokého terapeutického indexu. Bylo také ukázáno, že chidamid zesiluje cytotoxický účinek lidských periferních mononukleárních buněk ex vivo na cílové buňky K562, doprovázený upregulací proteinů zapojených do funkcí NK buněk. Dále bylo pozorováno, že exprese řady genů zapojených do protinádorové aktivity zprostředkované imunitními buňkami je upregulována v periferních bílých krvinkách od dvou pacientů s lymfomem T-buněk, kteří reagovali na podávání chidamidu.