Verrattiin CDOP:n tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä Chidamidiin ja CDOP:iin de Novon perifeeristen T-solulymfoomapotilaiden kohdalla

Perifeeriset T-solulymfoomat (PTCL) ovat heterogeeninen ryhmä lymfoproliferatiivisia sairauksia, jotka johtuvat kypsistä T-soluista, jotka ovat peräisin kateenkorvan jälkeisestä alkuperästä. PTCL edustaa suhteellisen harvinaista hematologisten pahanlaatuisten kasvainten ryhmää non-Hodgkin-lymfoomissa (NHL), ja sen osuus on noin 10 % NHL-tapauksista. PTCL:n ennuste on edelleen huono verrattuna B-solujen NHL:ään. Tämä johtuu suurelta osin alhaisemmista vastemääristä ja vähemmän kestävistä vasteista tavallisiin yhdistelmäkemoterapia-ohjelmiin, kuten CHOP. Etenemistä on edelleen haitannut sairauksien suhteellinen harvinaisuus ja biologinen heterogeenisyys. PTCL-tapauksista maailmanlaajuisesti yleisimpiä alatyyppejä ovat PTCL-muutoin spesifioimaton (PTCL-NOS; 26 %), angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL; 18,5 %), NK/T-solulymfooma (10 %), aikuisten T- soluleukemia/lymfooma (ATLL; 10 %), ALK-positiivinen anaplastinen suursolulymfooma (ALCL; 7 %) ja ALK-negatiivinen ALCL (6 %); alatyypit, kuten enteropatiaan liittyvä T-solulymfooma (EATL; <5 %) ja primaarinen ihon ALCL, ovat suhteellisen harvinaisia ​​(< 2 %), ja ALCL on yleisempi kuin NK/T tai ATLL Yhdysvalloissa.

PTCL:t reagoivat vähemmän ja niillä on harvemmin kestäviä remissioita tavanomaisilla kemoterapia-ohjelmilla, kuten CHOP, ja siksi niillä on huonompi ennuste verrattuna diffuuseihin suuriin B-solulymfoomiin. Prospektiivisissa satunnaistetuissa tutkimuksissa PTCL:t on sisällytetty aggressiivisiin B-solulymfoomiin. Kemoterapian vaikutusta tähän PTCL-potilaiden alaryhmään ei kuitenkaan ole voitu arvioida pienen otoskoon vuoksi. Satunnaistetuista tutkimuksista, joissa verrattiin kemoterapiahoitojen tehoa yksinomaan PTCL-potilailla, on vain vähän tietoa.

CHOP-kemoterapia on yleisimmin käytetty ensilinjan hoito-ohjelma PTCL-potilaille. ALK+ ALCL:ää lukuun ottamatta tulokset ovat kuitenkin pettymys verrattuna DLBCL:llä saavutettuihin suotuisiin tuloksiin. Kemoterapia-ohjelmat, jotka ovat intensiivisempiä kuin CHOP, eivät ole osoittaneet merkittävää parannusta PTCL-potilaiden käyttöjärjestelmässä, ALCL:ää lukuun ottamatta.

CHOP-kemoterapia on usein parantavaa vain pienelle määrälle potilaita, joilla on suotuisat ennusteominaisuudet. Kuten aiemmin keskusteltiin, kansainvälisen T-solulymfoomaprojektin retrospektiivinen analyysi osoitti, että antrasykliinipohjainen kemoterapia ei vaikuttanut suotuisasti eloonjäämiseen potilailla, joilla oli yleisimmät PTCL-muodot, nimittäin PTCL-NOS ja AITL. Brittiläisen Kolumbian syöpäviraston suorittamassa retrospektiivisessä tutkimuksessa PTCL-NOS-potilaiden viiden vuoden OS-aste, jota hoidettiin pääasiassa CHOP- tai CHOP-kaltaisilla hoito-ohjelmilla, oli vain 35 %; näiden potilaiden joukossa 5 vuoden OS-luvut olivat korkeammat potilailla, joilla oli matalan riskin IPI-pisteet, verrattuna potilaisiin, joilla oli korkean riskin IPI-pisteet (vastaavasti 64 % vs. 22 %). Lisäksi potilailla, joilla oli ALK-positiivinen ALCL, oli parempi kliininen lopputulos kuin potilailla, joilla oli ALK-negatiivinen ALCL (5 vuoden käyttöikä 58 % vs. 34 %, vastaavasti). Etoposidin lisäämistä CHOP:iin (CHOEP-hoito) verrattuna pelkkään CHOP:iin arvioitiin Saksan korkealaatuisen NHL-tutkimusryhmän (DSHNHL) satunnaistetussa tutkimuksessa. Suhteellisen nuorilla potilailla, joilla oli suotuisa ennuste aggressiivinen NHL (ikä ≤ 60 vuotta; normaalit LDH-tasot), CHOEP-hoito johti merkittävästi korkeampaan CR:ään (88 % vs. 79 %; P = 0,003) ja 5 vuoden EFS:ään (69 %). vs. 58 %; P = 0,004). Käyttöjärjestelmän tuloksissa ei havaittu eroa hoito-ohjelmien välillä. On myös huomattava, että tässä tutkimuksessa suurimmalla osalla potilaista oli B-solujen histologia, ja vain 14 %:lla oli diagnosoitu T-solujen NHL (12 %:lla potilaista ALCL-, PTCL-NOS- tai AITL-histologia).36 DSHNHL-tutkimuksissa hoidettujen PTCL-potilaiden suuren kohortin analyysissä potilailla, joilla oli ALK-positiivinen ALCL, oli suotuisat tulokset CHOP- tai CHOP-etoposidilla (CHOEP). Kolmen vuoden EFS- ja OS-luvut olivat 76 % ja 90 % potilailla, joilla oli ALK-positiivinen ALCL. Vastaavat tulokset olivat 50 % ja 67,5 % AITL:lle, 46 % ja 62 % ALK-negatiiviselle ALCL:lle ja 41 % ja 54 % PTCL-NOS:lle. T-solulymfoomaa sairastavien joukossa CHOEP liittyi suuntaukseen parantaa EFS:ää suhteellisen nuorilla potilailla (ikä alle 60 vuotta), ja se on vaihtoehto näille potilaille. CHOP-21 näytti olevan normaali hoito-ohjelma yli 60-vuotiaille potilaille, koska etoposidin lisääminen ei tuonut etua näille vanhemmille potilaille lisääntyneen toksisuuden vuoksi. Potilailla, joilla oli ALK-negatiivinen ALCL, AITL ja PTCL-NOS, niillä, joilla oli matalan riskin IPI-pisteet (IPI <1), ennuste oli suhteellisen suotuisa; Sitä vastoin potilaat, joilla oli korkeampi riski IPI-pisteet, saivat vain vähän hyötyä CHOP:sta tai CHOEP:stä.

Histonideasetylaasit (HDAC) osallistuvat kromatiinin uudelleenmuodostukseen ja niillä on keskeinen rooli geeniekspression epigeneettisessä säätelyssä. HDAC:t toimivat transkription repressoreina poistamalla asetyyliryhmiä histonien sisällä olevien lysiinitähteiden e-aminopäästä edistääkseen DNA:n tiukempaa kiertymistä histoniproteiinien ympärille. HDAC:ien kohonnut ilmentyminen tai aktiivisuus on osallisena syövän kehittymisessä ja etenemisessä. HDAC-entsyymien esto johtaa lisääntyneeseen histonin asetylaatioon, mikä indusoi avoimen kromatiinikonformaation ja aiemmin lepotilassa olevien geenien transkription. Ainakin 18 ihmisen HDAC:tä on tunnistettu ja ne on ryhmitelty neljään luokkaan. HDAC-entsyymit luokka I (HDAC1, 2, 3 ja 8), luokka II (HDAC4, 5, 7 ja 9 IIa ja HDAC6 ja 10 IIb) ja luokka IV (HDAC11) käyttävät sinkkikatalysoitua mekanismia histonien ja ei-histoniproteiinien deasetylaatio, kun taas luokan III (SIRT 1-7) HDAC:t ovat NAD+-riippuvaisia ​​deasetylaasientsyymejä. Vaikka yksittäisten HDAC:iden tarkat biologiset toiminnot ovat vielä suurelta osin tuntemattomia, HDAC-entsyymien merkitys pahanlaatuisessa fenotyypissä on liitetty läheisimmin luokan I HDAC:eihin 1-3. Lisäksi luokan IIb HDAC:illa 6 ja 10 on havaittu olevan rooli kasvaimen angiogeneesin geenituotteiden ilmentymisessä ja stabiilisuudessa.

Pienmolekyylisten HDAC-estäjien (HDACi) synteesi on ollut aktiivinen painopiste syöpälääkkeiden löytämisessä viime vuosina. On kuvattu useita erilaisia ​​HDACi:n kemiallisia luokkia, mukaan lukien hydroksaamihapot, karboksyyli- tai lyhytketjuiset rasvahapot, sykliset peptidit ja bentsamidit. Esimerkit kustakin näistä luokista ovat tulleet kliiniseen kehitykseen kasvainten vastaisina aineina. Niistä hydroksaamihappovorinostaatti (SAHA) ja syklinen peptidiromidepsiini (FK-228) hyväksyttiin Yhdysvalloissa ihon T-solulymfooman hoitoon ja aivan hiljattain romidepsiini perifeeriseen T-solulymfoomaan.

kidamidi (CS055/HBI-8000), HDACi:n bentsamidiluokan uusi jäsen. Chidamidi estää HDAC1:tä, 2:ta, 3:a ja 10:tä pienillä nanomolaarisilla pitoisuuksilla laaja-alaisella kasvainten vastaisella aktiivisuudella in vitro ja in vivo. Mekanismitutkimukset ovat osoittaneet, että kidamidi stimuloi ihmisen immuunisoluvälitteistä kasvainsolujen tappamisaktiivisuutta lisäämällä geenien ja proteiinien ilmentymistä, jotka osallistuvat luonnollisten tappajasolujen (NK) toimintoihin.

Chidamidin havaittiin olevan HDAC1:n, 2:n, 3:n ja 10:n matalan nanomolaarinen inhibiittori, joiden HDAC-isotyyppien on hyvin dokumentoitu liittyvän pahanlaatuiseen fenotyyppiin. Havaittiin merkittävää ja laaja-alaista kasvainten vastaista aktiivisuutta in vitro ja in vivo, mukaan lukien laaja terapeuttinen indeksi. Kidamidin osoitettiin myös tehostavan ihmisen perifeeristen mononukleaaristen solujen sytotoksista vaikutusta ex vivo K562-kohdesoluihin, mihin liittyi NK-solujen toimintoihin osallistuvien proteiinien lisääntyminen. Lisäksi useiden immuunisoluvälitteiseen kasvaimia estävään aktiivisuuteen osallistuvien geenien ilmentymisen havaittiin lisääntyneen kahden T-solulymfoomapotilaan perifeerisissä valkosoluissa, jotka reagoivat chidamidin antamiseen.