比较 CDOP 联合西达本胺和 CDOP 在新发外周 T 细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性

外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 是由胸腺后起源的成熟 T 细胞引起的一组异质性淋巴组织增生性疾病。 PTCL 代表非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 中一组相对不常见的血液恶性肿瘤，约占 NHL 病例的 10%。 与 B 细胞 NHL 相比，PTCL 的预后仍然较差。 这主要是由于较低的反应率和对标准联合化疗方案（如 CHOP）的持久反应较差。 这些疾病的相对罕见性和生物学异质性进一步阻碍了进展。 在全世界的 PTCL 病例中，最常见的亚型包括 PTCL-not otherwise specified (PTCL-NOS; 26%)、血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 (AITL; 18.5%)、NK/T 细胞淋巴瘤 (10%)、成人 T-细胞白血病/淋巴瘤（ATLL；10%）、ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL；7%）和 ALK 阴性 ALCL（6%）；肠病相关 T 细胞淋巴瘤 (EATL；<5%) 和原发性皮肤 ALCL 等亚型相对罕见 (<2%)，在美国，ALCL 比 NK/T 或 ATLL 更常见。

PTCL 对 CHOP 等标准化疗方案的反应较差，持久缓解率较低，因此与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤相比预后较差。 在前瞻性随机研究中，PTCLs 已包括在侵袭性 B 细胞淋巴瘤中。 然而，由于样本量小，无法评估化疗对该亚组 PTCL 患者的影响。 只有有限的数据来自随机试验，比较化疗方案专门用于 PTCL 患者的疗效。

CHOP 化疗是 PTCL 患者最常用的一线化疗方案。 然而，除了 ALK+ ALCL，与 DLBCL 取得的有利结果相比，结果令人失望。 比 CHOP 更强化的化疗方案未显示 PTCL 患者的 OS 有任何显着改善，但 ALCL 除外。

CHOP 化疗通常只能治愈少数具有良好预后特征的患者。 如前所述，国际 T 细胞淋巴瘤项目的回顾性分析表明，以蒽环类药物为基础的化疗对最常见 PTCL（即 PTCL-NOS 和 AITL）患者的生存没有有利影响。 在不列颠哥伦比亚省癌症机构进行的一项回顾性研究中，主要采用 CHOP 或类 CHOP 方案治疗的 PTCL-NOS 患者的 5 年 OS 率仅为 35%；在这些患者中，低风险 IPI 评分患者的 5 年 OS 率高于高风险 IPI 评分患者（分别为 64% 和 22%）。 此外，ALK 阳性 ALCL 患者的临床结果优于 ALK 阴性 ALCL 患者（5 年 OS 分别为 58% 和 34%）。 德国高级别 NHL 研究组 (DSHNHL) 在一项随机研究中评估了在 CHOP 中加入依托泊苷（CHOEP 方案）与单独使用 CHOP 的比较。 在预后良好的侵袭性 NHL（年龄≤60 岁；正常 LDH 水平）的相对年轻患者中，CHOEP 方案导致显着更高的 CR 率（88% 对 79%；P=0.003）和 5 年 EFS 率（69%对比 58%；P=0.004）。 两种方案之间的 OS 结果没有观察到差异。 还应注意的是，在这项研究中，大多数患者具有 B 细胞组织学特征，只有 14% 的患者被诊断为 T 细胞 NHL（12% 的患者具有 ALCL、PTCL-NOS 或 AITL 组织学特征）。 36 在一项对 DSHNHL 试验中接受治疗的 PTCL 患者的大型队列分析中，ALK 阳性 ALCL 患者接受 CHOP 或 CHOP 加依托泊苷 (CHOEP) 后有良好的结果。 ALK 阳性 ALCL 患者的三年 EFS 和 OS 率分别为 76% 和 90%。 AITL 的相应结果分别为 50% 和 67.5%，ALK 阴性 ALCL 的相应结果分别为 46% 和 62%，PTCL-NOS 的相应结果分别为 41% 和 54%。 在 T 细胞淋巴瘤患者中，CHOEP 与相对年轻患者（年龄 <60 岁）改善 EFS 的趋势相关，是这些患者的一种选择。 CHOP-21 似乎是年龄 >60 岁患者的标准方案，因为添加依托泊苷因毒性增加而无法为这些老年患者提供优势。 在ALK阴性的ALCL、AITL和PTCL-NOS患者中，IPI评分低危（IPI <1）的患者预后相对较好；相比之下，IPI 评分风险较高的患者从 CHOP 或 CHOEP 中获得的益处微乎其微。

组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 参与染色质的重塑，并在基因表达的表观遗传调控中发挥关键作用。 HDAC 通过从组蛋白内赖氨酸残基的 e-氨基末端去除乙酰基以促进 DNA 更紧密地缠绕在组蛋白周围，从而充当转录抑制因子。 HDAC 的表达或活性升高与癌症的发生和发展有关。 HDAC 酶的抑制导致组蛋白乙酰化增加，从而诱导先前休眠基因的开放染色质构象和转录。 至少已鉴定出 18 种人类 HDAC，并将其分为四类。 HDAC 酶 I 类（HDAC1、2、3 和 8）、II 类（HDAC4、5、7 和 9 作为 IIa，HDAC6 和 10 作为 IIb）和 IV 类 (HDAC11) 利用锌催化机制组蛋白和非组蛋白的脱乙酰化，而 III 类 (SIRT 1-7) HDAC 是 NAD+ 依赖性脱乙酰酶。 虽然单个 HDAC 的精确生物学功能在很大程度上仍是未知的，但 HDAC 酶在恶性表型中的重要性与 I 类 HDAC 1-3 最为密切相关。 此外，已发现 IIb 类 HDAC 6 和 10 在肿瘤血管生成基因产物的表达和稳定性中发挥作用。

近年来，小分子 HDAC 抑制剂 (HDACi) 的合成一直是抗癌药物发现领域的热点。 已经描述了几种不同的 HDACi 化学类别，包括异羟肟酸、羧酸或短链脂肪酸、环肽和苯甲酰胺。 这些类别中的每一个都已作为抗肿瘤剂进入临床开发。 其中，异羟肟酸伏立诺他 (SAHA) 和环肽罗米地辛 (FK-228) 在美国获批用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤，最近，罗米地辛用于外周 T 细胞淋巴瘤。

chidamide (CS055/HBI-8000)，HDACi 苯甲酰胺类的新成员。 Chidamide 在低纳摩尔浓度范围内抑制 HDAC1、2、3 和 10，在体外和体内具有广谱抗肿瘤活性。 机制研究表明，西达本胺通过增加参与自然杀伤 (NK) 细胞功能的基因和蛋白质的表达来刺激人体免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤活性。

西达本胺被发现是 HDAC1、2、3 和 10 的低纳摩尔抑制剂，HDAC 同种型已被充分证明与恶性表型相关。 观察到显着且广谱的体外和体内抗肿瘤活性，包括广泛的治疗指数。 西达本胺还被证明可以增强离体人外周血单核细胞对 K562 靶细胞的细胞毒性作用，同时上调涉及 NK 细胞功能的蛋白质。 此外，在两名对西达本胺给药有反应的 T 细胞淋巴瘤患者的外周血白细胞中，观察到许多参与免疫细胞介导的抗肿瘤活性的基因表达上调。