Jämförde effektiviteten och säkerheten av CDOP kombinerat med Chidamid och CDOP hos de Novo Perifera T-cellslymfompatienter

Perifera T-cellslymfom (PTCL) är en heterogen grupp av lymfoproliferativa störningar som härrör från mogna T-celler av posttymiskt ursprung. PTCL representerar en relativt ovanlig grupp av hematologiska maligniteter inom non-Hodgkin-lymfom (NHL), som står för cirka 10 % av NHL-fallen. Prognosen för PTCL är fortfarande dålig i jämförelse med B-cells NHL. Detta beror till stor del på lägre svarsfrekvens och mindre varaktiga svar på vanliga kombinationskemoterapiregimer som CHOP. Framsteg har ytterligare hämmats av sjukdomarnas relativa sällsynthet och biologiska heterogenitet. Bland PTCL-fall över hela världen inkluderar de vanligaste subtyperna PTCL-ej specificerat på annat sätt (PTCL-NOS; 26 %), angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL; 18,5 %), NK/T-cellslymfom (10 %), vuxen T-cellslymfom cellleukemi/lymfom (ATLL; 10%), ALK-positivt anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL; 7%) och ALK-negativt ALCL (6%); subtyper som enteropati-associerat T-cellslymfom (EATL; <5%) och primär kutan ALCL är relativt sällsynta (<2%) med ALCL vanligare än NK/T eller ATLL i USA.

PTCL:er är mindre känsliga för och har mindre frekventa varaktiga remissioner med vanliga kemoterapiregimer som CHOP och har därför en sämre prognos jämfört med diffusa stora B-cellslymfom. I prospektiva randomiserade studier har PTCL inkluderats med aggressiva B-cellslymfom. Det har dock inte varit möjligt att bedöma effekten av kemoterapi i denna undergrupp av patienter med PTCL på grund av liten provstorlek. Endast begränsade data finns från randomiserade studier som jämför effekten av kemoterapiregimer uteslutande hos patienter med PTCL.

CHOP-kemoterapi är den vanligaste förstahandsbehandlingen för patienter med PTCL. Men med undantag för ALK+ ALCL är resultaten nedslående jämfört med de gynnsamma resultaten som uppnåtts med DLBCL. Kemoterapiregimer som är mer intensiva än CHOP har inte visat någon signifikant förbättring av OS hos patienter med PTCL, med undantag för ALCL.

CHOP-kemoterapi är ofta botande hos endast det lilla antalet patienter med gynnsamma prognostiska egenskaper. Som tidigare diskuterats visade retrospektiv analys från International T-cell Lymphoma Project att antracyklinbaserad kemoterapi inte påverkade överlevnaden positivt hos patienter med de vanligaste formerna av PTCL, nämligen PTCL-NOS och AITL. I en retrospektiv studie utförd av British Columbias cancerbyrå var 5-års OS-frekvensen för patienter med PTCL-NOS som primärt behandlades med CHOP eller CHOP-liknande behandlingar endast 35 %; bland dessa patienter var 5-års OS-frekvenserna högre hos patienter med lågrisk IPI-poäng jämfört med de med högrisk-IPI-poäng (64 % respektive 22 %). Dessutom hade patienter med ALK-positiv ALCL överlägsen kliniskt resultat jämfört med de med ALK-negativ ALCL (5-års OS 58 % respektive 34 %). Tillägget av etoposid till CHOP (CHOEP-regimen) jämfört med CHOP enbart utvärderades i en randomiserad studie av den tyska höggradiga NHL-studiegruppen (DSHNHL). Hos relativt unga patienter med gynnsam prognos för aggressiv NHL (ålder ≤60 år; normala LDH-nivåer) resulterade CHOEP-kuren i signifikant högre CR-frekvens (88 % vs. 79 %; P=0,003) och 5-års EFS-frekvens (69 % mot 58 %; P=0,004). Ingen skillnad observerades i OS-utfall mellan regimerna. Det bör också noteras att i denna studie hade majoriteten av patienterna B-cellshistologi, med endast 14 % diagnostiserade med T-cells NHL (där 12 % av patienterna hade ALCL-, PTCL-NOS- eller AITL-histologi).36 I en analys av en stor kohort av patienter med PTCL som behandlades inom DSHNHL-studierna hade patienter med ALK-positiv ALCL gynnsamma resultat med CHOP eller CHOP med etoposid (CHOEP). Treåriga EFS- och OS-frekvenser var 76 % respektive 90 % för patienter med ALK-positiv ALCL. Motsvarande utfall var 50 % respektive 67,5 % för AITL, 46 % respektive 62 % för ALK-negativ ALCL och 41 % respektive 54 % för PTCL-NOS. Bland dem med T-cellslymfom var CHOEP associerat med en trend för förbättrad EFS bland relativt unga patienter (ålder <60 år) och är ett alternativ för dessa patienter. CHOP-21 verkade vara standardregimen för patienter >60 år, med tanke på att tillägget av etoposid inte gav någon fördel för dessa äldre patienter på grund av ökad toxicitet. Bland patienter med ALK-negativ ALCL, AITL och PTCL-NOS hade de med lågrisk IPI-poäng (IPI <1) en relativt gynnsam prognos; I motsats till detta hade patienter med högre risk IPI-poäng minimal nytta av CHOP eller CHOEP.

Histondeacetylaser (HDAC) är involverade i ombyggnaden av kromatin och spelar en nyckelroll i den epigenetiska regleringen av genuttryck. HDAC fungerar som transkriptionsrepressorer genom att ta bort acetylgrupper från e-aminoterminalen av lysinrester i histoner för att främja tätare lindning av DNA runt histonproteiner. Förhöjt uttryck eller aktivitet av HDAC är inblandat i utvecklingen och progressionen av cancer. Hämning av HDAC-enzymer resulterar i ökad histonacetylering, vilket inducerar en öppen kromatinkonformation och transkription av tidigare vilande gener. Minst 18 humana HDAC har identifierats och är grupperade i fyra klasser. HDAC-enzymer klass I (HDAC1, 2, 3 och 8), klass II (HDAC4, 5, 7 och 9 som IIa, och HDAC6 och 10 som IIb) och klass IV (HDAC11) använder en zinkkatalyserad mekanism för deacetylering av histoner och icke-histonproteiner, medan HDAC klass III (SIRT 1-7) är NAD+-beroende deacetylasenzymer. Även om de exakta biologiska funktionerna hos individuella HDAC fortfarande är i stort sett okända, har betydelsen av HDAC-enzymer i den maligna fenotypen varit närmast förknippad med klass I HDACs 1-3. Dessutom har klass IIb HDACs 6 och 10 visat sig spela en roll i uttrycket och stabiliteten av tumörangiogenesgenprodukter.

Syntesen av småmolekylära HDAC-hämmare (HDACi) har varit ett aktivt fokus inom området för upptäckt av läkemedel mot cancer under de senaste åren. Flera olika kemiska klasser av HDACi har beskrivits, inklusive hydroxamsyror, karboxyl- eller kortkedjiga fettsyror, cykliska peptider och bensamider. Exempel på var och en av dessa klasser har kommit in i klinisk utveckling som antitumörmedel. Bland dem godkändes hydroxamsyravorinostaten (SAHA) och den cykliska peptiden romidepsin (FK-228) i USA för behandling av kutant T-cellslymfom och helt nyligen romidepsin för perifert T-cellslymfom.

chidamid (CS055/HBI-8000), en ny medlem av bensamidklassen av HDACi. Chidamid hämmar HDAC1, 2, 3 och 10 i det låga nanomolära koncentrationsintervallet med brett spektrum antitumöraktivitet in vitro och in vivo. Mekanismstudier har visat att chidamid stimulerar mänsklig immuncellsmedierad tumörcellsdödande aktivitet med ökat uttryck av gener och proteiner involverade i naturliga mördarcellsfunktioner (NK).

Chidamid visade sig vara en låg nanomolär hämmare av HDAC1, 2, 3 och 10, HDAC-isotyperna som är väl dokumenterade att vara associerade med den maligna fenotypen. Signifikant och brett spektrum in vitro och in vivo antitumöraktivitet, inklusive ett brett terapeutiskt index, observerades. Chidamid visade sig också förstärka den cytotoxiska effekten av humana perifera mononukleära celler ex vivo på K562-målceller, åtföljd av uppreglering av proteiner involverade i NK-cellfunktioner. Dessutom observerades uttrycket av ett antal gener involverade i immuncellsmedierad antitumöraktivitet vara uppreglerad i perifera vita blodkroppar från två T-cellslymfompatienter som svarade på chidamidadministrering.