Vergeleken met de werkzaamheid en veiligheid van CDOP in combinatie met chidamide en CDOP bij de novo patiënten met perifeer T-cellymfoom

Perifere T-cellymfomen (PTCL) vormen een heterogene groep van lymfoproliferatieve aandoeningen die ontstaan ​​uit rijpe T-cellen van post-thymische oorsprong. PTCL vertegenwoordigt een relatief ongebruikelijke groep hematologische maligniteiten binnen non-Hodgkin-lymfomen (NHL), goed voor ongeveer 10% van de NHL-gevallen. De prognose voor PTCL blijft slecht in vergelijking met B-cel NHL. Dit is grotendeels te wijten aan lagere responspercentages en minder duurzame reacties op standaardcombinatiechemotherapieregimes zoals CHOP. De vooruitgang werd verder belemmerd door de relatieve zeldzaamheid en de biologische heterogeniteit van de ziekten. Van de PTCL-gevallen wereldwijd zijn de meest voorkomende subtypen PTCL-niet anders gespecificeerd (PTCL-NOS; 26%), angioimmunoblastisch T-cellymfoom (AITL; 18,5%), NK/T-cellymfoom (10%), volwassen T- celleukemie/lymfoom (ATLL; 10%), ALK-positief anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL; 7%) en ALK-negatief ALCL (6%); subtypen zoals enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom (EATL; <5%) en primaire cutane ALCL zijn relatief zeldzaam (<2%), waarbij ALCL vaker voorkomt dan NK/T of ATLL in de Verenigde Staten.

PTCL's reageren minder goed op en hebben minder frequente duurzame remissies met standaard chemotherapieregimes zoals CHOP en hebben dus een slechtere prognose in vergelijking met diffuse grote B-cellymfomen. In prospectieve gerandomiseerde onderzoeken zijn PTCL's opgenomen bij agressieve B-cellymfomen. Vanwege de kleine steekproefomvang was het echter niet mogelijk om de impact van chemotherapie in deze subgroep van patiënten met PTCL's te beoordelen. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar van gerandomiseerde onderzoeken waarin de werkzaamheid van chemotherapieregimes uitsluitend bij patiënten met PTCL wordt vergeleken.

CHOP-chemotherapie is het meest gebruikte eerstelijnsregime voor patiënten met PTCL. Echter, met uitzondering van ALK+ ALCL vallen de uitkomsten tegen in vergelijking met de gunstige resultaten behaald met DLBCL. Chemotherapieregimes die intensiever zijn dan CHOP hebben geen significante verbetering in OS laten zien bij patiënten met PTCL, met uitzondering van ALCL.

CHOP-chemotherapie is vaak curatief bij slechts een klein aantal patiënten met gunstige prognostische kenmerken. Zoals eerder besproken, toonde retrospectieve analyse van het International T-cell Lymphoma Project aan dat op anthracycline gebaseerde chemotherapie geen gunstige invloed had op de overleving bij patiënten met de meest voorkomende vormen van PTCL's, namelijk PTCL-NOS en AITL. In een retrospectief onderzoek, uitgevoerd door het kankerbureau van British Columbia, was het 5-jaars OS-percentage voor patiënten met PTCL-NOS die voornamelijk werden behandeld met CHOP of CHOP-achtige regimes slechts 35%; bij deze patiënten waren de 5-jaars OS-percentages hoger bij patiënten met IPI-scores met laag risico in vergelijking met patiënten met IPI-scores met hoog risico (respectievelijk 64% vs. 22%). Bovendien hadden patiënten met ALK-positieve ALCL een superieur klinisch resultaat in vergelijking met patiënten met ALK-negatieve ALCL (5-jaars OS respectievelijk 58% vs. 34%). De toevoeging van etoposide aan CHOP (CHOEP-regime) in vergelijking met CHOP alleen werd geëvalueerd in een gerandomiseerde studie door de Duitse High-grade NHL Study Group (DSHNHL). Bij relatief jonge patiënten met een gunstige prognose agressieve NHL (leeftijd ≤60 jaar; normale LDH-waarden), resulteerde het CHOEP-regime in een significant hoger CR-percentage (88% vs. 79%; P=0,003) en 5-jaars EFS-percentage (69% versus 58%; P=0,004). Er werd geen verschil waargenomen in OS-uitkomsten tussen de regimes. Er moet ook worden opgemerkt dat in deze studie de meerderheid van de patiënten B-celhistologie had, waarbij slechts 14% de diagnose T-cel NHL had (waarbij 12% van de patiënten ALCL, PTCL-NOS of AITL-histologie had).36 In een analyse van een groot cohort patiënten met PTCL die in de DSHNHL-onderzoeken werden behandeld, hadden patiënten met ALK-positieve ALCL gunstige resultaten met CHOP of CHOP met etoposide (CHOEP). Driejaars EFS- en OS-percentages waren respectievelijk 76% en 90% voor patiënten met ALK-positieve ALCL. De overeenkomstige uitkomsten waren respectievelijk 50% en 67,5% voor AITL, respectievelijk 46% en 62% voor ALK-negatieve ALCL en respectievelijk 41% en 54% voor PTCL-NOS. Onder degenen met T-cellymfoom werd CHOEP in verband gebracht met een trend voor verbeterde EFS bij relatief jonge patiënten (leeftijd <60 jaar) en is een optie voor deze patiënten. CHOP-21 bleek het standaardregime te zijn voor patiënten ouder dan 60 jaar, aangezien de toevoeging van etoposide bij deze oudere patiënten geen voordeel opleverde vanwege de verhoogde toxiciteit. Van de patiënten met ALK-negatieve ALCL, AITL en PTCL-NOS hadden degenen met IPI-scores met een laag risico (IPI <1) een relatief gunstige prognose; daarentegen hadden patiënten met IPI-scores met een hoger risico minimaal voordeel van CHOP of CHOEP.

Histondeacetylasen (HDAC's) zijn betrokken bij de hermodellering van chromatine en spelen een sleutelrol in de epigenetische regulatie van genexpressie. HDAC's werken als transcriptie-repressoren door acetylgroepen te verwijderen van de e-amino-terminus van lysineresiduen in histonen om een ​​strakkere winding van DNA rond histon-eiwitten te bevorderen. Verhoogde expressie of activiteit van HDAC's is betrokken bij de ontwikkeling en progressie van kanker. Remming van HDAC-enzymen resulteert in verhoogde histonacetylering, waardoor een open chromatine-conformatie en transcriptie van voorheen slapende genen wordt geïnduceerd. Er zijn ten minste 18 menselijke HDAC's geïdentificeerd en deze zijn gegroepeerd in vier klassen. HDAC-enzymen klasse I (HDAC1, 2, 3 en 8), klasse II (HDAC4, 5, 7 en 9 als IIa, en HDAC6 en 10 als IIb) en klasse IV (HDAC11) maken gebruik van een door zink gekatalyseerd mechanisme voor deacetylering van histonen en niet-histoneiwitten, terwijl klasse III (SIRT 1-7) HDAC's NAD+-afhankelijke deacetylase-enzymen zijn. Hoewel de precieze biologische functies van individuele HDAC's nog grotendeels onbekend zijn, is het belang van HDAC-enzymen in het kwaadaardige fenotype het nauwst geassocieerd met Klasse I HDAC's 1-3. Bovendien is gevonden dat klasse IIb HDAC's 6 en 10 een rol spelen bij de expressie en stabiliteit van genproducten van tumorangiogenese.

De synthese van HDAC-remmers met kleine moleculen (HDACi) is de afgelopen jaren een actieve focus geweest op het gebied van de ontdekking van geneesmiddelen tegen kanker. Er zijn verschillende chemische klassen van HDACi beschreven, waaronder hydroxamzuren, carbonzuren of vetzuren met een korte keten, cyclische peptiden en benzamiden. Voorbeelden van elk van deze klassen zijn de klinische ontwikkeling ingegaan als antitumormiddelen. Onder hen werden het hydroxaminezuur vorinostat (SAHA) en het cyclische peptide romidepsine (FK-228) in de Verenigde Staten goedgekeurd voor de behandeling van cutaan T-cellymfoom, en zeer recentelijk romidepsine voor perifeer T-cellymfoom.

chidamide (CS055/HBI-8000), een nieuw lid van de benzamideklasse van HDACi. Chidamide remt HDAC1, 2, 3 en 10 in het lage nanomolaire concentratiebereik met breedspectrum antitumoractiviteit in vitro en in vivo. Mechanismestudies hebben aangetoond dat chidamide de door menselijke immuuncellen gemedieerde tumorceldodende activiteit stimuleert met verhoogde expressie van genen en eiwitten die betrokken zijn bij natural killer (NK) celfuncties.

Chidamide bleek een lage nanomolaire remmer te zijn van HDAC1, 2, 3 en 10, de HDAC-isotypen waarvan goed gedocumenteerd is dat ze geassocieerd zijn met het kwaadaardige fenotype. Significante en breedspectrum in vitro en in vivo antitumoractiviteit, waaronder een brede therapeutische index, werd waargenomen. Chidamide bleek ook het cytotoxische effect van menselijke perifere mononucleaire cellen ex vivo op K562-doelwitcellen te versterken, vergezeld van de opwaartse regulatie van eiwitten die betrokken zijn bij NK-celfuncties. Bovendien werd waargenomen dat de expressie van een aantal genen die betrokken zijn bij door immuuncellen gemedieerde antitumoractiviteit, werd opgereguleerd in perifere witte bloedcellen van twee T-cellymfoompatiënten die reageerden op toediening van chidamide.