Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa CDOP w połączeniu z chidamidem i CDOP u pacjentów z chłoniakiem z obwodowych komórek T de Novo

Chłoniaki z obwodowych komórek T (PTCL) to heterogenna grupa zaburzeń limfoproliferacyjnych wywodzących się z dojrzałych komórek T pochodzenia postgrasiczego. PTCL stanowią stosunkowo rzadką grupę nowotworów hematologicznych w obrębie chłoniaków nieziarniczych (NHL), stanowiąc około 10% przypadków NHL. Rokowanie dla PTCL pozostaje złe w porównaniu z NHL z komórek B. Wynika to głównie z niższych wskaźników odpowiedzi i mniej trwałych odpowiedzi na standardowe schematy chemioterapii skojarzonej, takie jak CHOP. Postęp był dodatkowo hamowany przez względną rzadkość i biologiczną heterogeniczność chorób. Wśród przypadków PTCL na całym świecie najczęstsze podtypy obejmują PTCL nieokreślony inaczej (PTCL-NOS; 26%), angioimmunoblastyczny chłoniak T-komórkowy (AITL; 18,5%), chłoniak NK/T-komórkowy (10%), chłoniak T-komórkowy dorosłych białaczka/chłoniak komórkowy (ATLL; 10%), chłoniak anaplastyczny z dużych komórek ALK-dodatni (ALCL; 7%) i ALCL-ujemny ALCL (6%); podtypy, takie jak chłoniak T-komórkowy związany z enteropatią (EATL; <5%) i pierwotna skórna ALCL są stosunkowo rzadkie (<2%), przy czym ALCL występuje częściej niż NK/T lub ATLL w Stanach Zjednoczonych.

PTCL są mniej wrażliwe i mają rzadsze trwałe remisje w przypadku standardowych schematów chemioterapii, takich jak CHOP, a zatem mają gorsze rokowanie w porównaniu z rozlanymi chłoniakami z dużych komórek B. W prospektywnych badaniach z randomizacją PTCL zostały włączone do agresywnych chłoniaków z komórek B. Jednak ocena wpływu chemioterapii w tej podgrupie pacjentów z PTCL nie była możliwa ze względu na małą liczebność próby. Istnieją tylko ograniczone dane z randomizowanych badań porównujących skuteczność schematów chemioterapii wyłącznie u pacjentów z PTCL.

Chemioterapia CHOP jest najczęściej stosowanym schematem pierwszego rzutu u pacjentów z PTCL. Jednak z wyjątkiem ALK+ ALCL wyniki są rozczarowujące w porównaniu z korzystnymi wynikami uzyskanymi w przypadku DLBCL. Schematy chemioterapii bardziej intensywne niż CHOP nie wykazały istotnej poprawy OS u pacjentów z PTCL, z wyjątkiem ALCL.

Chemioterapia CHOP często prowadzi do wyleczenia tylko u niewielkiej liczby pacjentów z korzystnymi cechami rokowniczymi. Jak omówiono wcześniej, retrospektywna analiza z International T-cell Lymphoma Project wykazała, że ​​chemioterapia oparta na antracyklinach nie wpływała korzystnie na przeżycie u pacjentów z najczęstszymi postaciami PTCL, mianowicie PTCL-NOS i AITL. W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym przez agencję zajmującą się rakiem Kolumbii Brytyjskiej, 5-letni wskaźnik OS u pacjentów z PTCL-NOS leczonych pierwotnie schematami CHOP lub podobnymi do CHOP wynosił tylko 35%; wśród tych pacjentów 5-letnie OS były wyższe u pacjentów z punktacją IPI niskiego ryzyka w porównaniu z pacjentami z punktacją IPI wysokiego ryzyka (odpowiednio 64% vs. 22%). Ponadto pacjenci z ALCL-dodatnim ALCL mieli lepsze wyniki kliniczne w porównaniu z pacjentami z ALCL-ujemnym (odpowiednio 5-letnie OS 58% vs. 34%). Dodanie etopozydu do CHOP (schemat CHOEP) w porównaniu z samym CHOP zostało ocenione w randomizowanym badaniu przeprowadzonym przez German High-grade NHL Study Group (DSHNHL). U stosunkowo młodych pacjentów z agresywnym NHL o korzystnym rokowaniu (wiek ≤60 lat; prawidłowy poziom LDH) schemat CHOEP skutkował znamiennie wyższym odsetkiem CR (88% vs. 79%; P=0,003) i odsetkiem EFS w ciągu 5 lat (69% vs. 58%; P=0,004). Nie zaobserwowano różnic w wynikach OS między schematami. Należy również zauważyć, że w tym badaniu większość pacjentów miała histologię komórek B, a tylko u 14% rozpoznano NHL z komórek T (z czego 12% pacjentów miało histologię ALCL, PTCL-NOS lub AITL).36 W analizie dużej kohorty pacjentów z PTCL leczonych w ramach badań DSHNHL, pacjenci z ALK-dodatnim ALCL mieli korzystne wyniki leczenia CHOP lub CHOP z etopozydem (CHOEP). Trzyletnie wskaźniki EFS i OS wyniosły odpowiednio 76% i 90% dla pacjentów z ALK-dodatnim ALCL. Odpowiednie wyniki wyniosły odpowiednio 50% i 67,5% dla AITL, odpowiednio 46% i 62% dla ALCL-ujemnego ALK i odpowiednio 41% i 54% dla PTCL-NOS. Wśród pacjentów z chłoniakiem T-komórkowym CHOEP był związany z tendencją do poprawy EFS wśród stosunkowo młodych pacjentów (wiek <60 lat) i jest opcją dla tych pacjentów. CHOP-21 wydawał się być standardowym schematem leczenia dla pacjentów w wieku >60 lat, biorąc pod uwagę, że dodanie etopozydu nie przyniosło korzyści u tych starszych pacjentów ze względu na zwiększoną toksyczność. Wśród pacjentów z ALCL-ujemnymi pod względem ALK, AITL i PTCL-NOS, pacjenci z wynikami IPI niskiego ryzyka (IPI <1) mieli stosunkowo korzystne rokowanie; przeciwnie, pacjenci z wyższym wskaźnikiem ryzyka IPI odnieśli minimalną korzyść z CHOP lub CHOEP.

Deacetylazy histonowe (HDAC) biorą udział w przebudowie chromatyny i odgrywają kluczową rolę w epigenetycznej regulacji ekspresji genów. HDAC działają jako represory transkrypcji, usuwając grupy acetylowe z końca e-aminowego reszt lizyny w histonach, aby promować ściślejsze owinięcie DNA wokół białek histonowych. Podwyższona ekspresja lub aktywność HDAC jest zaangażowana w rozwój i progresję raka. Hamowanie enzymów HDAC powoduje zwiększoną acetylację histonów, indukując w ten sposób otwartą konformację chromatyny i transkrypcję wcześniej uśpionych genów. Zidentyfikowano co najmniej 18 ludzkich HDAC, które pogrupowano w cztery klasy. Enzymy HDAC klasy I (HDAC1, 2, 3 i 8), klasy II (HDAC4, 5, 7 i 9 jako IIa oraz HDAC6 i 10 jako IIb) oraz klasy IV (HDAC11) wykorzystują mechanizm katalizowany cynkiem do deacetylacja histonów i białek niehistonowych, podczas gdy HDAC klasy III (SIRT 1-7) są enzymami deacetylazy zależnymi od NAD+. Chociaż dokładne funkcje biologiczne poszczególnych HDAC są nadal w dużej mierze nieznane, znaczenie enzymów HDAC w fenotypie złośliwym jest najbardziej związane z HDAC klasy I 1-3. Ponadto stwierdzono, że HDAC 6 i 10 klasy IIb odgrywają rolę w ekspresji i stabilności produktów genów angiogenezy guza.

Synteza małocząsteczkowych inhibitorów HDAC (HDACi) była w ostatnich latach aktywnym celem w dziedzinie odkrywania leków przeciwnowotworowych. Opisano kilka różnych klas chemicznych HDACi, w tym kwasy hydroksamowe, karboksylowe lub krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, cykliczne peptydy i benzamidy. Przykłady każdej z tych klas weszły do ​​badań klinicznych jako środki przeciwnowotworowe. Wśród nich worinostat kwasu hydroksamowego (SAHA) i cykliczny peptyd romidepsyny (FK-228) zostały zatwierdzone w Stanach Zjednoczonych do leczenia chłoniaka skórnego z komórek T, a całkiem niedawno romidepsyna do chłoniaka z obwodowych komórek T.

chidamid (CS055/HBI-8000), nowy członek klasy benzamidów HDACi. Chidamid hamuje HDAC1, 2, 3 i 10 w niskim nanomolowym zakresie stężeń z szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej in vitro i in vivo. Badania mechanizmu wykazały, że chidamid stymuluje aktywność zabijania komórek nowotworowych, w której pośredniczą ludzkie komórki odpornościowe, poprzez zwiększoną ekspresję genów i białek zaangażowanych w funkcje komórek naturalnych zabójców (NK).

Stwierdzono, że chidamid jest niskonanomolowym inhibitorem HDAC1, 2, 3 i 10, dobrze udokumentowanych izotypów HDAC związanych ze złośliwym fenotypem. Zaobserwowano znaczące i szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego in vitro i in vivo, w tym szeroki indeks terapeutyczny. Wykazano również, że chidamid wzmacnia działanie cytotoksyczne ludzkich jednojądrzastych komórek obwodowych ex vivo na komórki docelowe K562, czemu towarzyszy regulacja w górę białek zaangażowanych w funkcje komórek NK. Ponadto zaobserwowano, że ekspresja wielu genów zaangażowanych w aktywność przeciwnowotworową za pośrednictwem komórek odpornościowych była zwiększona w obwodowych krwinkach białych u dwóch pacjentów z chłoniakiem z komórek T, którzy zareagowali na podanie chidamidu.