Comparou a eficácia e a segurança de CDOP combinado com quidamida e CDOP em pacientes com linfoma de células T periféricas de Novo

Os linfomas periféricos de células T (PTCL) são um grupo heterogêneo de doença linfoproliferativa decorrente de células T maduras de origem pós-tímica. O PTCL representa um grupo relativamente incomum de malignidades hematológicas dentro dos linfomas não-Hodgkin (NHL), respondendo por cerca de 10% dos casos de LNH. O prognóstico para PTCL permanece ruim em comparação com o LNH de células B. Isso se deve em grande parte a taxas de resposta mais baixas e respostas menos duradouras a regimes de quimioterapia de combinação padrão, como CHOP. O progresso foi ainda mais dificultado pela relativa raridade e pela heterogeneidade biológica das doenças. Entre os casos de PTCL em todo o mundo, os subtipos mais comuns incluem PTCL sem outra especificação (PTCL-NOS; 26%), linfoma de células T angioimunoblástico (AITL; 18,5%), linfoma de células NK/T (10%), linfoma de células T do adulto leucemia/linfoma celular (ATLL; 10%), linfoma anaplásico de grandes células ALK positivo (ALCL; 7%) e ALCL negativo ALK (6%); subtipos como linfoma de células T associado à enteropatia (EATL; <5%) e ALCL cutâneo primário são relativamente raros (<2%) com ALCL mais comum que NK/T ou ATLL nos Estados Unidos.

PTCLs são menos responsivos e têm remissões duráveis ​​menos frequentes com regimes de quimioterapia padrão, como CHOP e, portanto, carregam um prognóstico pior em comparação com linfomas difusos de grandes células B. Em estudos prospectivos randomizados, PTCLs foram incluídos com linfomas agressivos de células B. No entanto, não foi possível avaliar o impacto da quimioterapia neste subgrupo de pacientes com PTCLs devido ao pequeno tamanho da amostra. Existem apenas dados limitados de estudos randomizados comparando a eficácia de regimes de quimioterapia exclusivamente em pacientes com PTCL.

A quimioterapia CHOP é o regime de primeira linha mais comumente usado para pacientes com PTCL. No entanto, com exceção de ALK+ ALCL, os resultados são decepcionantes em comparação com os resultados favoráveis ​​alcançados com DLBCL. Regimes de quimioterapia mais intensivos que o CHOP não mostraram melhora significativa na OS em pacientes com PTCL, com exceção do ALCL.

A quimioterapia CHOP é freqüentemente curativa apenas em um pequeno número de pacientes com características de prognóstico favoráveis. Conforme discutido anteriormente, a análise retrospectiva do Projeto Internacional de Linfoma de Células T mostrou que a quimioterapia baseada em antraciclina não impactou favoravelmente a sobrevida em pacientes com as formas mais comuns de PTCLs, ou seja, PTCL-NOS e AITL. Em um estudo retrospectivo conduzido pela agência de câncer da Colúmbia Britânica, a taxa de SG em 5 anos para pacientes com PTCL-NOS tratados principalmente com esquemas CHOP ou semelhantes a CHOP foi de apenas 35%; entre esses pacientes, as taxas de OS de 5 anos foram maiores em pacientes com pontuações IPI de baixo risco em comparação com aqueles com pontuações IPI de alto risco (64% vs. 22%, respectivamente). Além disso, os pacientes com ALCL positivo para ALK tiveram resultados clínicos superiores em comparação com aqueles com ALCL negativo para ALK (OS de 5 anos 58% vs. 34%, respectivamente). A adição de etoposido ao CHOP (regime CHOEP) em comparação com o CHOP sozinho foi avaliada em um estudo randomizado pelo Grupo Alemão de Estudos de NHL de Alto Grau (DSHNHL). Em pacientes relativamente jovens com LNH agressivo de prognóstico favorável (idade ≤60 anos; níveis normais de LDH), o regime CHOEP resultou em taxa de CR significativamente maior (88% vs. 79%; P=0,003) e taxa de EFS em 5 anos (69% vs. 58%; P=0,004). Nenhuma diferença foi observada nos resultados OS entre os regimes. Também deve ser observado que, neste estudo, a maioria dos pacientes apresentava histologia de células B, com apenas 14% diagnosticados com LNH de células T (com 12% dos pacientes com histologia ALCL, PTCL-NOS ou AITL).36 Em uma análise de uma grande coorte de pacientes com PTCL tratados nos estudos de DSHNHL, os pacientes com ALCL ALK-positivo tiveram resultados favoráveis ​​com CHOP ou CHOP com etoposido (CHOEP). As taxas de EFS e OS de três anos foram de 76% e 90%, respectivamente, para pacientes com ALCL ALK-positivo. Os resultados correspondentes foram 50% e 67,5%, respectivamente, para AITL, 46% e 62%, respectivamente, para ALK-negativo ALCL e 41% e 54%, respectivamente, para PTCL-NOS. Entre aqueles com linfoma de células T, o CHOEP foi associado a uma tendência de melhora da SLE entre pacientes relativamente jovens (idade <60 anos) e é uma opção para esses pacientes. O CHOP-21 parece ser o esquema padrão para pacientes com idade > 60 anos, uma vez que a adição de etoposídeo não forneceu vantagem nesses pacientes mais velhos devido ao aumento da toxicidade. Entre os pacientes com ALCL ALK-negativo, AITL e PTCL-NOS, aqueles com pontuações IPI de baixo risco (IPI <1) tiveram um prognóstico relativamente favorável; em contraste, os pacientes com pontuações IPI de maior risco obtiveram benefício mínimo de CHOP ou CHOEP.

As histonas desacetilases (HDACs) estão envolvidas na remodelação da cromatina e desempenham um papel fundamental na regulação epigenética da expressão gênica. HDACs agem como repressores de transcrição removendo grupos acetil do e-amino-terminal de resíduos de lisina dentro de histonas para promover um enrolamento mais apertado do DNA em torno das proteínas histonas. A expressão ou atividade elevada de HDACs está implicada no desenvolvimento e progressão do câncer. A inibição das enzimas HDAC resulta no aumento da acetilação das histonas, induzindo assim uma conformação aberta da cromatina e a transcrição de genes previamente inativos. Pelo menos 18 HDACs humanos foram identificados e estão agrupados em quatro classes. As enzimas HDAC classe I (HDAC1, 2, 3 e 8), classe II (HDAC4, 5, 7 e 9 como IIa, e HDAC6 e 10 como IIb) e classe IV (HDAC11) utilizam um mecanismo catalisado por zinco para desacetilação de histonas e proteínas não histonas, enquanto os HDACs classe III (SIRT 1-7) são enzimas desacetilase dependentes de NAD+. Embora as funções biológicas precisas dos HDACs individuais ainda sejam amplamente desconhecidas, a importância das enzimas HDAC no fenótipo maligno tem sido mais intimamente associada aos HDACs Classe I 1-3. Além disso, verificou-se que os HDACs de classe IIb 6 e 10 desempenham um papel na expressão e estabilidade dos produtos gênicos da angiogênese tumoral.

A síntese de inibidores de HDAC de moléculas pequenas (HDACi) tem sido um foco ativo no campo da descoberta de drogas anticancerígenas nos últimos anos. Várias classes químicas diferentes de HDACi foram descritas, incluindo ácidos hidroxâmicos, ácidos graxos carboxílicos ou de cadeia curta, peptídeos cíclicos e benzamidas. Exemplos de cada uma dessas classes entraram em desenvolvimento clínico como agentes antitumorais. Dentre eles, o ácido hidroxâmico vorinostat (SAHA) e o peptídeo cíclico romidepsina (FK-228) foram aprovados nos Estados Unidos para o tratamento do linfoma cutâneo de células T e, muito recentemente, a romidepsina para o linfoma periférico de células T.

chidamida (CS055/HBI-8000), um novo membro da classe benzamida do HDACi. A quidamida inibe HDAC1, 2, 3 e 10 na faixa de concentração nanomolar baixa com atividade antitumoral de amplo espectro in vitro e in vivo. Estudos de mecanismo demonstraram que a chidamida estimula a atividade de morte de células tumorais mediada por células imunes humanas com expressão aumentada de genes e proteínas envolvidas em funções de células assassinas naturais (NK).

Descobriu-se que a quidamida é um inibidor nanomolar baixo de HDAC1, 2, 3 e 10, os isotipos de HDAC bem documentados como associados ao fenótipo maligno. Foi observada atividade antitumoral significativa e de amplo espectro in vitro e in vivo, incluindo um amplo índice terapêutico. A quidamida também demonstrou aumentar o efeito citotóxico de células mononucleares periféricas humanas ex vivo em células-alvo K562, acompanhadas pela regulação positiva de proteínas envolvidas nas funções das células NK. Além disso, observou-se que a expressão de vários genes envolvidos na atividade antitumoral mediada por células imunes foi regulada positivamente em glóbulos brancos periféricos de dois pacientes com linfoma de células T que responderam à administração de chidamida.