Сравнивали эффективность и безопасность CDOP в сочетании с хидамидом и CDOP у пациентов с периферической Т-клеточной лимфомой de Novo.

Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний, возникающих из зрелых Т-клеток посттимусного происхождения. ПТКЛ представляют собой относительно редкую группу гематологических злокачественных новообразований в составе неходжкинских лимфом (НХЛ), на которые приходится около 10% случаев НХЛ. Прогноз для ПТКЛ остается неблагоприятным по сравнению с В-клеточной НХЛ. Это в значительной степени связано с более низкой частотой ответа и менее длительным ответом на стандартные схемы комбинированной химиотерапии, такие как CHOP. Дальнейшему прогрессу препятствует относительная редкость и биологическая гетерогенность болезней. Среди случаев ПТКЛ во всем мире наиболее распространенные подтипы включают ПТКЛ-без уточнения (PTCL-NOS; 26%), ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому (AITL; 18,5%), NK/T-клеточную лимфому (10%), Т-клеточную лимфому взрослых. клеточный лейкоз/лимфома (ATLL; 10%), ALK-положительная анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL; 7%) и ALK-отрицательная ALCL (6%); такие подтипы, как Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (EATL; <5%) и первичная кожная АККЛ, относительно редки (<2%), при этом АККЛ встречается чаще, чем NK/T или ATLL в США.

ПТКЛ менее чувствительны к стандартным схемам химиотерапии, таким как CHOP, и имеют менее частые длительные ремиссии, и поэтому имеют более плохой прогноз по сравнению с диффузными крупноклеточными B-клеточными лимфомами. В проспективных рандомизированных исследованиях ПТКЛ включали в группу агрессивных В-клеточных лимфом. Однако было невозможно оценить влияние химиотерапии на эту подгруппу пациентов с ПТКЛ из-за небольшого размера выборки. Имеются лишь ограниченные данные рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность режимов химиотерапии исключительно у пациентов с ПТКЛ.

Химиотерапия CHOP является наиболее часто используемой схемой первой линии для пациентов с ПТКЛ. Однако, за исключением ALK+ALCL, результаты неутешительны по сравнению с благоприятными результатами, достигнутыми при DLBCL. Схемы химиотерапии, более интенсивные, чем CHOP, не показали значительного улучшения ОВ у пациентов с ПТКЛ, за исключением АККЛ.

Химиотерапия CHOP часто приводит к излечению только у небольшого числа пациентов с благоприятными прогностическими признаками. Как обсуждалось ранее, ретроспективный анализ Международного проекта Т-клеточной лимфомы показал, что химиотерапия на основе антрациклинов не оказывает положительного влияния на выживаемость у пациентов с наиболее распространенными формами ПТКЛ, а именно ПТКЛ-БДУ и АИТЛ. В ретроспективном исследовании, проведенном онкологическим агентством Британской Колумбии, 5-летняя ОВ у пациентов с ПТКЛ-БДУ, получавших первичную СНОР или схему, подобную СНОР, составила всего 35%; среди этих пациентов показатели 5-летней выживаемости были выше у пациентов с показателями IPI низкого риска по сравнению с пациентами с показателями IPI высокого риска (64% против 22% соответственно). Кроме того, у пациентов с ALK-положительной ALCL был лучший клинический исход по сравнению с пациентами с ALK-отрицательной ALCL (5-летняя ОВ 58% против 34% соответственно). Добавление этопозида к CHOP (схема CHOEP) по сравнению с монотерапией CHOP оценивалось в рандомизированном исследовании, проведенном Немецкой группой по изучению НХЛ высокой степени тяжести (DSHNHL). У относительно молодых пациентов с благоприятным прогнозом и агрессивной НХЛ (возраст ≤60 лет; нормальные уровни ЛДГ) схема CHOEP приводила к значительно более высокой частоте ПР (88% против 79%; р=0,003) и 5-летней БСВ (69%). против 58%; р=0,004). Различий в исходах ОВ между схемами не наблюдалось. Следует также отметить, что в этом исследовании у большинства пациентов гистология была В-клеточной, и только у 14% была диагностирована Т-клеточная НХЛ (у 12% пациентов была гистология ALCL, PTCL-NOS или AITL)36. При анализе большой когорты пациентов с ПТКЛ, получавших лечение в рамках исследований DSHNHL, у пациентов с ALK-положительным ALCL были благоприятные исходы при лечении CHOP или CHOP с этопозидом (CHOEP). Трехлетние показатели БСВ и ОВ составили 76% и 90% соответственно для пациентов с ALK-положительным ALCL. Соответствующие исходы составили 50% и 67,5% соответственно для AITL, 46% и 62% соответственно для ALK-негативного ALCL и 41% и 54% соответственно для PTCL-NOS. Среди пациентов с Т-клеточной лимфомой CHOEP была связана с тенденцией к улучшению БСВ среди относительно молодых пациентов (возраст <60 лет) и является вариантом для этих пациентов. CHOP-21 оказался стандартной схемой для пациентов старше 60 лет, учитывая, что добавление этопозида не давало преимуществ у этих пожилых пациентов из-за повышенной токсичности. Среди пациентов с ALK-отрицательным ALCL, AITL и PTCL-NOS пациенты с низким уровнем риска IPI (IPI <1) имели относительно благоприятный прогноз; напротив, пациенты с более высоким риском IPI получили минимальную пользу от CHOP или CHOEP.

Деацетилазы гистонов (HDAC) участвуют в ремоделировании хроматина и играют ключевую роль в эпигенетической регуляции экспрессии генов. HDACs действуют как репрессоры транскрипции, удаляя ацетильные группы с е-аминоконца остатков лизина в гистонах, чтобы способствовать более плотной обмотке ДНК вокруг гистоновых белков. Повышенная экспрессия или активность HDAC вовлечена в развитие и прогрессирование рака. Ингибирование ферментов HDAC приводит к усилению ацетилирования гистонов, тем самым индуцируя открытую конформацию хроматина и транскрипцию ранее неактивных генов. Было идентифицировано по крайней мере 18 человеческих HDAC, которые сгруппированы в четыре класса. Ферменты HDAC класса I (HDAC1, 2, 3 и 8), класса II (HDAC4, 5, 7 и 9 как IIa и HDAC6 и 10 как IIb) и класса IV (HDAC11) используют катализируемый цинком механизм для деацетилирование гистонов и негистоновых белков, тогда как HDAC класса III (SIRT 1-7) представляют собой NAD+-зависимые ферменты деацетилазы. Хотя точные биологические функции отдельных HDAC до сих пор в значительной степени неизвестны, важность ферментов HDAC в злокачественном фенотипе наиболее тесно связана с HDAC класса I 1-3. Кроме того, было обнаружено, что HDAC 6 и 10 класса IIb играют роль в экспрессии и стабильности продуктов гена ангиогенеза опухоли.

Синтез низкомолекулярных ингибиторов HDAC (HDACi) в последние годы был в центре внимания в области открытия противоопухолевых препаратов. Было описано несколько различных химических классов HDACi, включая гидроксамовые кислоты, карбоновые или короткоцепочечные жирные кислоты, циклические пептиды и бензамиды. Примеры каждого из этих классов вошли в клиническую разработку в качестве противоопухолевых агентов. Среди них вориностат гидроксамовой кислоты (SAHA) и циклический пептид ромидепсин (FK-228) были одобрены в Соединенных Штатах для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, а совсем недавно — ромидепсин для периферической Т-клеточной лимфомы.

хидамид (CS055/HBI-8000), новый член класса бензамидов HDACi. Хидамид ингибирует HDAC1, 2, 3 и 10 в диапазоне низких наномолярных концентраций с широким спектром противоопухолевой активности in vitro и in vivo. Исследования механизмов показали, что хидамид стимулирует опосредованную иммунными клетками активность по уничтожению опухолевых клеток за счет повышенной экспрессии генов и белков, участвующих в функциях естественных клеток-киллеров (NK).

Было обнаружено, что хидамид является низким наномолярным ингибитором HDAC1, 2, 3 и 10, изотипы HDAC хорошо задокументированы, чтобы быть связанными со злокачественным фенотипом. Наблюдали значительный и широкий спектр противоопухолевой активности in vitro и in vivo, включая широкий терапевтический индекс. Также было показано, что хидамид усиливает цитотоксический эффект периферических мононуклеарных клеток человека ex vivo на клетки-мишени K562, что сопровождается активацией белков, участвующих в функциях NK-клеток. Кроме того, было обнаружено, что экспрессия ряда генов, участвующих в опосредованной иммунными клетками противоопухолевой активности, повышалась в периферических лейкоцитах двух пациентов с Т-клеточной лимфомой, которые ответили на введение хидамида.