Sammenlignede effektiviteten og sikkerheden af ​​CDOP kombineret med Chidamid og CDOP hos de Novo Perifere T-celle lymfompatienter

Perifere T-celle lymfomer (PTCL) er en heterogen gruppe af lymfoproliferative lidelser, der opstår fra modne T-celler af posttymisk oprindelse. PTCL repræsenterer en relativt ualmindelig gruppe af hæmatologiske maligniteter inden for non-Hodgkin-lymfomer (NHL), der tegner sig for omkring 10% af NHL-tilfældene. Prognosen for PTCL forbliver dårlig sammenlignet med B-celle NHL. Dette skyldes i høj grad lavere responsrater og mindre holdbare responser på standard kombinationskemoterapiregimer såsom CHOP. Fremskridt er blevet yderligere hæmmet af sygdommenes relative sjældenhed og biologiske heterogenitet. Blandt PTCL-tilfælde på verdensplan omfatter de mest almindelige undertyper PTCL-ikke ellers specificeret (PTCL-NOS; 26%), angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL; 18,5%), NK/T-celle lymfom (10%), voksen T-celle lymfom (AITL; 18,5%) celleleukæmi/lymfom (ATLL; 10%), ALK-positivt anaplastisk storcellet lymfom (ALCL; 7%) og ALK-negativt ALCL (6%); subtyper såsom enteropati-associeret T-cellelymfom (EATL; <5%) og primær kutan ALCL er relativt sjældne (<2%) med ALCL mere almindelige end NK/T eller ATLL i USA.

PTCL'er reagerer mindre på og har mindre hyppige varige remissioner med standard kemoterapiregimer såsom CHOP og har dermed en dårligere prognose sammenlignet med diffuse storcellede B-celle lymfomer. I prospektive randomiserede undersøgelser er PTCL'er blevet inkluderet med aggressive B-celle lymfomer. Det har dog ikke været muligt at vurdere virkningen af ​​kemoterapi i denne undergruppe af patienter med PTCL'er på grund af lille prøvestørrelse. Der findes kun begrænsede data fra randomiserede undersøgelser, der sammenligner effektiviteten af ​​kemoterapiregimer udelukkende hos patienter med PTCL.

CHOP kemoterapi er den mest almindeligt anvendte førstelinjebehandling til patienter med PTCL. Men med undtagelse af ALK+ ALCL er resultaterne skuffende sammenlignet med de gunstige resultater opnået med DLBCL. Kemoterapiregimer, der er mere intensive end CHOP, har ikke vist nogen signifikant forbedring af OS hos patienter med PTCL, med undtagelse af ALCL.

CHOP kemoterapi er ofte kun helbredende hos det lille antal patienter med gunstige prognostiske egenskaber. Som tidligere diskuteret viste retrospektiv analyse fra International T-cell Lymphoma Project, at antracyklin-baseret kemoterapi ikke havde en positiv indvirkning på overlevelsen hos patienter med de mest almindelige former for PTCL'er, nemlig PTCL-NOS og AITL. I en retrospektiv undersøgelse udført af British Columbia canceragentur var 5-års OS-raten for patienter med PTCL-NOS primært behandlet med CHOP eller CHOP-lignende regimer kun 35 %; blandt disse patienter var 5-års OS-raterne højere hos patienter med lav-risiko IPI-score sammenlignet med dem med høj-risiko IPI-score (henholdsvis 64 % vs. 22 %). Derudover havde patienter med ALK-positiv ALCL et overlegent klinisk resultat sammenlignet med dem med ALK-negativ ALCL (henholdsvis 5-års OS 58% vs. 34%). Tilføjelsen af ​​etoposid til CHOP (CHOEP-regimen) sammenlignet med CHOP alene blev evalueret i en randomiseret undersøgelse af den tyske High-grade NHL Study Group (DSHNHL). Hos relativt unge patienter med gunstig prognose, aggressiv NHL (alder ≤60 år; normale LDH-niveauer), resulterede CHOEP-kuren i signifikant højere CR-rate (88 % vs. 79 %; P=0,003) og 5-årig EFS-rate (69 % vs. 58 %; P=0,004). Der blev ikke observeret nogen forskel i OS-resultater mellem regimerne. Det skal også bemærkes, at i denne undersøgelse havde størstedelen af ​​patienterne B-celle histologi, med kun 14% diagnosticeret med T-celle NHL (hvor 12% af patienterne havde ALCL, PTCL-NOS eller AITL histologi).36 I en analyse af en stor kohorte af patienter med PTCL behandlet inden for DSHNHL-undersøgelserne havde patienter med ALK-positiv ALCL gunstige resultater med CHOP eller CHOP med etoposid (CHOEP). Treårige EFS- og OS-rater var henholdsvis 76 % og 90 % for patienter med ALK-positiv ALCL. De tilsvarende resultater var henholdsvis 50 % og 67,5 % for AITL, henholdsvis 46 % og 62 % for ALK-negativ ALCL og henholdsvis 41 % og 54 % for PTCL-NOS. Blandt dem med T-cellelymfom var CHOEP forbundet med en tendens til forbedret EFS blandt relativt unge patienter (alder <60 år) og er en mulighed for disse patienter. CHOP-21 så ud til at være standardregimen for patienter i alderen >60 år, givet at tilsætning af etoposid ikke gav en fordel hos disse ældre patienter på grund af øget toksicitet. Blandt patienter med ALK-negativ ALCL, AITL og PTCL-NOS havde dem med lavrisiko IPI-score (IPI <1) en relativt gunstig prognose; I modsætning hertil havde patienter med højere risiko IPI-scores minimal fordel af CHOP eller CHOEP.

Histondeacetylaser (HDAC'er) er involveret i ombygningen af ​​kromatin og spiller en nøglerolle i den epigenetiske regulering af genekspression. HDAC'er fungerer som transkriptionsrepressorer ved at fjerne acetylgrupper fra e-aminoterminalen af ​​lysinrester i histoner for at fremme tættere vikling af DNA omkring histonproteiner. Forhøjet ekspression eller aktivitet af HDAC'er er impliceret i udvikling og progression af cancer. Hæmning af HDAC-enzymer resulterer i øget histonacetylering, hvilket inducerer en åben kromatinkonformation og transkription af tidligere sovende gener. Mindst 18 humane HDAC'er er blevet identificeret og er grupperet i fire klasser. HDAC-enzymer klasse I (HDAC1, 2, 3 og 8), klasse II (HDAC4, 5, 7 og 9 som IIa, og HDAC6 og 10 som IIb) og klasse IV (HDAC11) anvender en zink-katalyseret mekanisme til deacetylering af histoner og ikke-histonproteiner, hvorimod klasse III (SIRT 1-7) HDAC'er er NAD+-afhængige deacetylaseenzymer. Selvom de præcise biologiske funktioner af individuelle HDAC'er stadig stort set er ukendte, har betydningen af ​​HDAC-enzymer i den maligne fænotype været tættest forbundet med Klasse I HDAC'er 1-3. Derudover har klasse IIb HDAC'er 6 og 10 vist sig at spille en rolle i ekspressionen og stabiliteten af ​​tumorangiogenese-genprodukter.

Syntesen af ​​småmolekylære HDAC-hæmmere (HDACi) har været et aktivt fokus inden for opdagelse af kræftlægemidler i de seneste år. Flere forskellige kemiske klasser af HDACi er blevet beskrevet, herunder hydroxamsyrer, carboxyl- eller kortkædede fedtsyrer, cykliske peptider og benzamider. Eksempler på hver af disse klasser er gået ind i klinisk udvikling som antitumormidler. Blandt dem blev hydroxamsyrevorinostaten (SAHA) og det cykliske peptid romidepsin (FK-228) godkendt i USA til behandling af kutant T-cellelymfom og for ganske nylig romidepsin til perifert T-cellelymfom.

chidamid (CS055/HBI-8000), et nyt medlem af benzamidklassen af ​​HDACi. Chidamid hæmmer HDAC1, 2, 3 og 10 i det lave nanomolære koncentrationsområde med bredspektret antitumoraktivitet in vitro og in vivo. Mekanismeundersøgelser har vist, at chidamid stimulerer human immuncelle-medieret tumorcelledræbende aktivitet med øget ekspression af gener og proteiner involveret i naturlige dræberceller (NK)-cellefunktioner.

Chidamid viste sig at være en lav nanomolær hæmmer af HDAC1, 2, 3 og 10, HDAC-isotyperne, der er veldokumenteret at være forbundet med den ondartede fænotype. Signifikant og bredspektret in vitro og in vivo antitumoraktivitet, inklusive et bredt terapeutisk indeks, blev observeret. Chidamid blev også vist at øge den cytotoksiske virkning af humane perifere mononukleære celler ex vivo på K562-målceller, ledsaget af opreguleringen af ​​proteiner involveret i NK-cellefunktioner. Ydermere blev ekspressionen af ​​en række gener involveret i immuncellemedieret antitumoraktivitet observeret at være opreguleret i perifere hvide blodlegemer fra to T-celle lymfompatienter, som reagerede på chidamidadministration.