Comparaison de l'efficacité et de l'innocuité du CDOP associé au chidamide et au CDOP chez des patients atteints de lymphome T périphérique de novo

Les lymphomes périphériques à cellules T (PTCL) sont un groupe hétérogène de troubles lymphoprolifératifs résultant de cellules T matures d'origine post-thymique. Le PTCL représente un groupe relativement rare de tumeurs malignes hématologiques au sein des lymphomes non hodgkiniens (LNH), représentant environ 10 % des cas de LNH. Le pronostic du PTCL reste médiocre par rapport au LNH à cellules B. Cela est dû en grande partie à des taux de réponse plus faibles et à des réponses moins durables aux schémas de chimiothérapie combinés standard tels que CHOP. Les progrès ont été en outre entravés par la rareté relative et l'hétérogénéité biologique des maladies. Parmi les cas de PTCL dans le monde, les sous-types les plus courants comprennent le PTCL non spécifié (PTCL-NOS ; 26 %), le lymphome à cellules T angioimmunoblastique (AITL ; 18,5 %), le lymphome à cellules NK/T (10 %), le lymphome à cellules T de l'adulte leucémie/lymphome cellulaire (ATLL ; 10 %), lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-positif (ALCL ; 7 %) et ALCL ALK-négatif (6 %) ; les sous-types tels que le lymphome à cellules T associé à l'entéropathie (EATL ; < 5 %) et l'ALCL cutané primaire sont relativement rares (< 2 %) avec l'ALCL plus fréquent que le NK/T ou l'ATLL aux États-Unis.

Les PTCL sont moins réactifs et ont des rémissions durables moins fréquentes avec les régimes de chimiothérapie standard tels que CHOP et ont donc un pronostic plus sombre par rapport aux lymphomes diffus à grandes cellules B. Dans des études prospectives randomisées, les PTCL ont été inclus avec les lymphomes à cellules B agressifs. Cependant, il n'a pas été possible d'évaluer l'impact de la chimiothérapie dans ce sous-groupe de patients atteints de PTCL en raison de la petite taille de l'échantillon. Il n'existe que des données limitées provenant d'essais randomisés comparant l'efficacité des régimes de chimiothérapie exclusivement chez les patients atteints de PTCL.

La chimiothérapie CHOP est le traitement de première ligne le plus couramment utilisé pour les patients atteints de PTCL. Cependant, à l'exception de l'ALCL ALK+, les résultats sont décevants par rapport aux résultats favorables obtenus avec le DLBCL. Les régimes de chimiothérapie plus intensifs que le CHOP n'ont montré aucune amélioration significative de la SG chez les patients atteints de PTCL, à l'exception de l'ALCL.

La chimiothérapie CHOP n'est souvent curative que chez le petit nombre de patients présentant des caractéristiques pronostiques favorables. Comme indiqué précédemment, une analyse rétrospective de l'International T-cell Lymphoma Project a montré que la chimiothérapie à base d'anthracycline n'avait pas d'impact favorable sur la survie des patients atteints des formes les plus courantes de PTCL, à savoir PTCL-NOS et AITL. Dans une étude rétrospective menée par l'agence de lutte contre le cancer de la Colombie-Britannique, le taux de SG à 5 ans pour les patients atteints de PTCL-NOS principalement traités par CHOP ou des schémas de type CHOP n'était que de 35 % ; parmi ces patients, les taux de SG à 5 ans étaient plus élevés chez les patients présentant des scores IPI à faible risque que chez ceux présentant des scores IPI à haut risque (64 % contre 22 %, respectivement). De plus, les patients atteints d'ALCL ALK-positif présentaient des résultats cliniques supérieurs à ceux atteints d'ALCL ALK-négatif (SG à 5 ans : 58 % contre 34 %, respectivement). L'ajout d'étoposide au CHOP (régime CHOEP) par rapport au CHOP seul a été évalué dans une étude randomisée par le groupe d'étude allemand sur le LNH de haut grade (DSHNHL). Chez des patients relativement jeunes avec un LNH agressif de pronostic favorable (âge ≤ 60 ans ; taux de LDH normaux), le régime CHOEP a entraîné un taux de RC significativement plus élevé (88 % contre 79 % ; P = 0,003) et un taux de SSE à 5 ans (69 % contre 58 % ; P = 0,004). Aucune différence n'a été observée dans les résultats de la SG entre les régimes. Il convient également de noter que dans cette étude, la majorité des patients avaient une histologie des lymphocytes B, avec seulement 14 % diagnostiqués avec un LNH à lymphocytes T (avec 12 % des patients ayant une histologie ALCL, PTCL-NOS ou AITL).36 Dans une analyse d'une grande cohorte de patients atteints de PTCL traités dans le cadre des essais DSHNHL, les patients atteints d'ALCL ALK-positif ont eu des résultats favorables avec CHOP ou CHOP avec étoposide (CHOEP). Les taux de SSE et de SG à trois ans étaient de 76 % et 90 %, respectivement, pour les patients atteints d'ALCL ALK-positif. Les résultats correspondants étaient de 50 % et 67,5 %, respectivement, pour l'AITL, de 46 % et 62 %, respectivement, pour l'ALCL ALK-négatif et de 41 % et 54 %, respectivement, pour le PTCL-NOS. Parmi les personnes atteintes d'un lymphome à cellules T, le CHOEP était associé à une tendance à l'amélioration de la SSE chez les patients relativement jeunes (âge < 60 ans) et constitue une option pour ces patients. CHOP-21 semblait être le schéma thérapeutique standard pour les patients âgés de plus de 60 ans, étant donné que l'ajout d'étoposide n'apportait pas d'avantage chez ces patients plus âgés en raison d'une toxicité accrue. Parmi les patients avec ALCL ALK-négatif, AITL et PTCL-NOS, ceux avec des scores IPI à faible risque (IPI <1) avaient un pronostic relativement favorable ; à l'opposé, les patients avec des scores IPI à risque élevé ont tiré un bénéfice minimal du CHOP ou du CHOEP.

Les histone désacétylases (HDAC) sont impliquées dans le remodelage de la chromatine et jouent un rôle clé dans la régulation épigénétique de l'expression des gènes. Les HDAC agissent comme des répresseurs de la transcription en éliminant les groupes acétyle de l'e-amino-terminal des résidus de lysine dans les histones pour favoriser un enroulement plus serré de l'ADN autour des protéines histones. L'expression ou l'activité élevée des HDAC est impliquée dans le développement et la progression du cancer. L'inhibition des enzymes HDAC entraîne une augmentation de l'acétylation des histones, induisant ainsi une conformation ouverte de la chromatine et la transcription de gènes précédemment dormants. Au moins 18 HDAC humaines ont été identifiées et sont regroupées en quatre classes. Les enzymes HDAC de classe I (HDAC1, 2, 3 et 8), de classe II (HDAC4, 5, 7 et 9 comme IIa et HDAC6 et 10 comme IIb) et de classe IV (HDAC11) utilisent un mécanisme catalysé par le zinc pour désacétylation des histones et des protéines non histones, alors que les HDAC de classe III (SIRT 1-7) sont des enzymes déacétylases dépendantes du NAD+. Bien que les fonctions biologiques précises des HDAC individuelles soient encore largement inconnues, l'importance des enzymes HDAC dans le phénotype malin a été plus étroitement associée aux HDAC de classe I 1-3. De plus, il a été découvert que les HDAC de classe IIb 6 et 10 jouent un rôle dans l'expression et la stabilité des produits géniques de l'angiogenèse tumorale.

La synthèse d'inhibiteurs de petites molécules d'HDAC (HDACi) a été au centre des préoccupations dans le domaine de la découverte de médicaments anticancéreux ces dernières années. Plusieurs classes chimiques différentes d'HDACi ont été décrites, notamment les acides hydroxamiques, les acides gras carboxyliques ou à chaîne courte, les peptides cycliques et les benzamides. Des exemples de chacune de ces classes sont entrés dans le développement clinique en tant qu'agents antitumoraux. Parmi eux, l'acide hydroxamique vorinostat (SAHA) et le peptide cyclique romidepsine (FK-228) ont été approuvés aux États-Unis pour le traitement du lymphome T cutané, et très récemment, la romidepsine pour le lymphome T périphérique.

chidamide (CS055/HBI-8000), un nouveau membre de la classe benzamide de HDACi. Le chidamide inhibe HDAC1, 2, 3 et 10 dans la plage de concentration nanomolaire faible avec une activité antitumorale à large spectre in vitro et in vivo. Des études de mécanisme ont démontré que le chidamide stimule l'activité de destruction des cellules tumorales à médiation immunitaire humaine avec une expression accrue des gènes et des protéines impliquées dans les fonctions des cellules tueuses naturelles (NK).

Le chidamide s'est avéré être un inhibiteur nanomolaire faible de HDAC1, 2, 3 et 10, les isotypes HDAC bien documentés pour être associés au phénotype malin. Une activité antitumorale significative et à large spectre in vitro et in vivo, y compris un large index thérapeutique, a été observée. Il a également été démontré que le chidamide renforce l'effet cytotoxique des cellules mononucléaires périphériques humaines ex vivo sur les cellules cibles K562, accompagné de la régulation à la hausse des protéines impliquées dans les fonctions des cellules NK. En outre, on a observé que l'expression d'un certain nombre de gènes impliqués dans l'activité antitumorale à médiation cellulaire immunitaire était régulée positivement dans les globules blancs périphériques de deux patients atteints de lymphome à cellules T qui ont répondu à l'administration de chidamide.