Comparación de la eficacia y la seguridad de CDOP combinado con chidamida y CDOP en pacientes con linfoma periférico de células T de novo

Los linfomas de células T periféricas (PTCL) son un grupo heterogéneo de trastornos linfoproliferativos que surgen de células T maduras de origen postímico. Los PTCL representan un grupo relativamente poco común de neoplasias malignas hematológicas dentro de los linfomas no Hodgkin (LNH), que representan alrededor del 10 % de los casos de LNH. El pronóstico del PTCL sigue siendo malo en comparación con el LNH de células B. Esto se debe en gran medida a las tasas de respuesta más bajas y las respuestas menos duraderas a los regímenes de quimioterapia de combinación estándar, como CHOP. El progreso se ha visto obstaculizado aún más por la rareza relativa y la heterogeneidad biológica de las enfermedades. Entre los casos de PTCL en todo el mundo, los subtipos más comunes incluyen PTCL no especificado (PTCL-NOS; 26 %), linfoma de células T angioinmunoblástico (AITL; 18,5 %), linfoma de células T/NK (10 %), linfoma de células T en adultos leucemia/linfoma celular (ATLL; 10 %), linfoma anaplásico de células grandes ALK positivo (ALCL; 7 %) y ALCL ALK negativo (6 %); los subtipos como el linfoma de células T relacionado con enteropatía (EATL; <5 %) y el ALCL cutáneo primario son relativamente raros (<2 %), siendo el ALCL más común que el NK/T o el ATLL en los Estados Unidos.

Los PTCL responden menos y tienen remisiones duraderas menos frecuentes con regímenes de quimioterapia estándar como CHOP y, por lo tanto, tienen un pronóstico más precario en comparación con los linfomas difusos de células B grandes. En estudios prospectivos aleatorizados, los PTCL se han incluido con linfomas de células B agresivos. Sin embargo, no ha sido posible evaluar el impacto de la quimioterapia en este subgrupo de pacientes con PTCL debido al pequeño tamaño de la muestra. Solo existen datos limitados de ensayos aleatorios que comparan la eficacia de los regímenes de quimioterapia exclusivamente en pacientes con PTCL.

La quimioterapia CHOP es el régimen de primera línea más utilizado para pacientes con PTCL. Sin embargo, con la excepción de ALK+ ALCL, los resultados son decepcionantes en comparación con los resultados favorables logrados con DLBCL. Los regímenes de quimioterapia que son más intensivos que CHOP no han mostrado ninguna mejora significativa en la SG en pacientes con PTCL, con la excepción de ALCL.

La quimioterapia CHOP con frecuencia es curativa solo en un pequeño número de pacientes con características de pronóstico favorables. Como se discutió anteriormente, el análisis retrospectivo del Proyecto Internacional de Linfoma de Células T mostró que la quimioterapia basada en antraciclinas no tuvo un impacto favorable en la supervivencia en pacientes con las formas más comunes de PTCL, a saber, PTCL-NOS y AITL. En un estudio retrospectivo realizado por la agencia oncológica de la Columbia Británica, la tasa de SG a 5 años para pacientes con PTCL-NOS tratados principalmente con regímenes CHOP o similares fue solo del 35 %; entre estos pacientes, las tasas de SG a 5 años fueron más altas en pacientes con puntajes IPI de bajo riesgo en comparación con aquellos con puntajes IPI de alto riesgo (64 % frente a 22 %, respectivamente). Además, los pacientes con ALCL ALK positivo tuvieron un resultado clínico superior en comparación con aquellos con ALCL ALK negativo (SG a 5 años del 58 % frente al 34 %, respectivamente). La adición de etopósido a CHOP (régimen CHOEP) en comparación con CHOP solo se evaluó en un estudio aleatorizado realizado por el German High-grade NHL Study Group (DSHNHL). En pacientes relativamente jóvenes con LNH agresivo de pronóstico favorable (edad ≤60 años; niveles normales de LDH), el régimen CHOEP resultó en una tasa de RC significativamente más alta (88 % vs. 79 %; P = 0,003) y una tasa de SSC a 5 años (69 % vs 58%; P=0.004). No se observaron diferencias en los resultados de la SG entre los regímenes. También se debe tener en cuenta que en este estudio, la mayoría de los pacientes tenían histología de células B, con solo un 14 % diagnosticado con LNH de células T (con un 12 % de pacientes con histología de ALCL, PTCL-NOS o AITL).36 En un análisis de una gran cohorte de pacientes con PTCL tratados en los ensayos de DSHNHL, los pacientes con ALCL ALK-positivo tuvieron resultados favorables con CHOP o CHOP con etopósido (CHOEP). Las tasas de SSC y SG a tres años fueron de 76 % y 90 %, respectivamente, para pacientes con ALCL positivo para ALK. Los resultados correspondientes fueron 50 % y 67,5 %, respectivamente, para AITL, 46 % y 62 %, respectivamente, para ALCL ALK negativo y 41 % y 54 %, respectivamente, para PTCL-NOS. Entre aquellos con linfoma de células T, CHOEP se asoció con una tendencia a mejorar la SSC entre pacientes relativamente jóvenes (edad <60 años) y es una opción para estos pacientes. CHOP-21 parecía ser el régimen estándar para pacientes mayores de 60 años, dado que la adición de etopósido no proporcionó una ventaja en estos pacientes mayores debido al aumento de la toxicidad. Entre los pacientes con ALCL ALK negativo, AITL y PTCL-NOS, aquellos con puntajes IPI de bajo riesgo (IPI <1) tuvieron un pronóstico relativamente favorable; en contraste, los pacientes con puntajes IPI de mayor riesgo obtuvieron un beneficio mínimo de CHOP o CHOEP.

Las histonas desacetilasas (HDAC) están involucradas en la remodelación de la cromatina y juegan un papel clave en la regulación epigenética de la expresión génica. Las HDAC actúan como represores de la transcripción al eliminar los grupos acetilo del e-amino-terminal de los residuos de lisina dentro de las histonas para promover un enrollamiento más apretado del ADN alrededor de las proteínas histonas. La expresión o actividad elevada de las HDAC está implicada en el desarrollo y la progresión del cáncer. La inhibición de las enzimas HDAC da como resultado una mayor acetilación de histonas, lo que induce una conformación de cromatina abierta y la transcripción de genes previamente inactivos. Se han identificado al menos 18 HDAC humanos y se agrupan en cuatro clases. Las enzimas HDAC clase I (HDAC1, 2, 3 y 8), clase II (HDAC4, 5, 7 y 9 como IIa, y HDAC6 y 10 como IIb) y clase IV (HDAC11) utilizan un mecanismo catalizado por zinc para desacetilación de histonas y proteínas no histonas, mientras que las HDAC de clase III (SIRT 1-7) son enzimas desacetilasas dependientes de NAD+. Aunque las funciones biológicas precisas de las HDAC individuales aún se desconocen en gran medida, la importancia de las enzimas HDAC en el fenotipo maligno se ha asociado más estrechamente con las HDAC Clase I 1-3. Además, se ha descubierto que las HDAC 6 y 10 de clase IIb desempeñan un papel en la expresión y la estabilidad de los productos génicos de la angiogénesis tumoral.

La síntesis de inhibidores de HDAC de molécula pequeña (HDACi) ha sido un foco activo en el campo del descubrimiento de fármacos contra el cáncer en los últimos años. Se han descrito varias clases químicas diferentes de HDACi, incluidos los ácidos hidroxámicos, los ácidos grasos carboxílicos o de cadena corta, los péptidos cíclicos y las benzamidas. Ejemplos de cada una de estas clases han entrado en desarrollo clínico como agentes antitumorales. Entre ellos, el ácido hidroxámico vorinostat (SAHA) y el péptido cíclico romidepsina (FK-228) fueron aprobados en Estados Unidos para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T y, muy recientemente, la romidepsina para el linfoma periférico de células T.

chidamide (CS055/HBI-8000), un nuevo miembro de la clase de benzamida de HDACi. Chidamide inhibe HDAC1, 2, 3 y 10 en el rango de concentración nanomolar bajo con actividad antitumoral de amplio espectro in vitro e in vivo. Los estudios de mecanismos han demostrado que la chidamida estimula la actividad de destrucción de células tumorales mediada por células inmunitarias humanas con una mayor expresión de genes y proteínas involucradas en las funciones de las células asesinas naturales (NK).

Se descubrió que la chidamida es un inhibidor nanomolar bajo de HDAC1, 2, 3 y 10, los isotipos de HDAC bien documentados como asociados con el fenotipo maligno. Se observó una actividad antitumoral significativa y de amplio espectro in vitro e in vivo, incluido un amplio índice terapéutico. También se demostró que la chidamida mejora el efecto citotóxico de las células mononucleares periféricas humanas ex vivo en las células diana K562, acompañadas de la regulación al alza de las proteínas implicadas en las funciones de las células NK. Además, se observó que la expresión de varios genes implicados en la actividad antitumoral mediada por células inmunitarias aumentaba en los glóbulos blancos periféricos de dos pacientes con linfoma de células T que respondieron a la administración de chidamida.