A chidamiddal és CDOP-val kombinált CDOP hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása de Novo perifériás T-sejtes limfómás betegekben

A perifériás T-sejtes limfómák (PTCL) a limfoproliferatív rendellenességek heterogén csoportja, amely a csecsemőmirigy utáni eredetű érett T-sejtekből ered. A PTCL a hematológiai rosszindulatú daganatok viszonylag ritka csoportját jelenti a non-Hodgkin limfómákban (NHL), az NHL esetek körülbelül 10%-át teszi ki. A PTCL prognózisa továbbra is rossz a B-sejtes NHL-hez képest. Ez nagyrészt az alacsonyabb válaszarányoknak és a standard kombinált kemoterápiás sémákra, például a CHOP-ra adott kevésbé tartós válaszoknak köszönhető. Az előrehaladást tovább hátráltatta a betegségek viszonylagos ritkasága és biológiai heterogenitása. A PTCL esetek közül világszerte a leggyakoribb altípusok a PTCL-nem másként meghatározott (PTCL-NOS; 26%), angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL; 18,5%), NK/T-sejtes limfóma (10%), felnőttkori T-limfóma sejtes leukémia/limfóma (ATLL; 10%), ALK-pozitív anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL; 7%) és ALK-negatív ALCL (6%); Az olyan altípusok, mint az enteropathiával összefüggő T-sejtes limfóma (EATL; <5%) és az elsődleges bőr ALCL, viszonylag ritkák (<2%), az ALCL gyakoribb, mint az NK/T vagy az ATLL az Egyesült Államokban.

A PTCL-ek kevésbé reagálnak a standard kemoterápiás sémákra, mint például a CHOP, és ritkábban jelentkeznek tartós remissziókkal, és így rosszabb prognózist hordoznak a diffúz nagy B-sejtes limfómákhoz képest. Prospektív, randomizált vizsgálatokban a PTCL-eket bevonták az agresszív B-sejtes limfómákba. A kemoterápia hatását azonban nem lehetett felmérni a PTCL-ben szenvedő betegek ezen alcsoportjában a kis mintaméret miatt. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre olyan randomizált vizsgálatokból, amelyek kizárólag PTCL-ben szenvedő betegeknél hasonlították össze a kemoterápiás sémák hatékonyságát.

A CHOP kemoterápia a leggyakrabban alkalmazott első vonalbeli kezelés a PTCL-ben szenvedő betegeknél. Az ALK+ ALCL kivételével azonban az eredmények kiábrándítóak a DLBCL-lel elért kedvező eredményekhez képest. A CHOP-nál intenzívebb kemoterápiás sémák nem mutattak szignifikáns javulást az OS-ben a PTCL-ben szenvedő betegeknél, az ALCL kivételével.

A CHOP kemoterápia gyakran csak kisszámú, kedvező prognosztikai jellemzőkkel rendelkező beteg esetében gyógyító. Amint azt korábban tárgyaltuk, az International T-cell Lymphoma Project retrospektív elemzése kimutatta, hogy az antraciklin alapú kemoterápia nem befolyásolta kedvezően a PTCL leggyakoribb formáiban, nevezetesen a PTCL-NOS-ban és az AITL-ben szenvedő betegek túlélését. A British Columbia rákkutató ügynökség által végzett retrospektív vizsgálatban az 5 éves OS-es betegeknél az elsődlegesen CHOP-val vagy CHOP-szerű kezelésekkel kezelt betegek túlélési aránya mindössze 35% volt; ezen betegek körében az 5 éves OS arány magasabb volt az alacsony kockázatú IPI-pontszámmal rendelkező betegeknél, mint a magas kockázatú IPI-pontszámú betegeknél (64% vs. 22%). Ezenkívül az ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő betegek jobb klinikai kimenetelűek voltak, mint az ALK-negatív ALCL-ben szenvedők (5 éves OS 58% vs. 34%). Az etopozid hozzáadását a CHOP-hoz (CHOEP-séma) a CHOP önmagában történő kezeléséhez képest a német High-grade NHL Study Group (DSHNHL) randomizált vizsgálatában értékelte. Kedvező prognózisú, agresszív NHL-ben szenvedő, viszonylag fiatal betegeknél (életkor ≤60 év; normál LDH-szint) a CHOEP-kezelés szignifikánsan magasabb CR-arányt (88% vs. 79%; P=0,003) és 5 éves EFS-arányt (69%) eredményezett. vs. 58%; P=0,004). Nem figyeltek meg különbséget az OS kimenetelében a kezelési rendek között. Azt is meg kell jegyezni, hogy ebben a vizsgálatban a betegek többségének B-sejtes szövettana volt, mindössze 14%-uknál diagnosztizáltak T-sejtes NHL-t (a betegek 12%-ánál ALCL, PTCL-NOS vagy AITL szövettan).36 A DSHNHL-vizsgálatok során kezelt PTCL-ben szenvedő betegek nagy csoportjának elemzése során az ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő betegek CHOP vagy CHOP etopoziddal (CHOEP) esetén kedvező eredményeket értek el. A hároméves EFS és OS aránya 76%, illetve 90% volt az ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő betegeknél. A megfelelő kimenetelek 50% és 67,5% voltak az AITL esetében, 46% és 62% az ALK-negatív ALCL esetében, illetve 41%, illetve 54% a PTCL-NOS esetében. A T-sejtes limfómában szenvedők körében a CHOEP a viszonylag fiatal (60 év alatti) betegek EFS javulásának tendenciájával járt együtt, és ezeknél a betegeknél ez egy lehetőség. Úgy tűnt, hogy a CHOP-21 a 60 év feletti betegek standard adagolási rendje, mivel az etopozid hozzáadása nem jelentett előnyt ezeknél az idősebb betegeknél a fokozott toxicitás miatt. Az ALK-negatív ALCL-ben, AITL-ben és PTCL-NOS-ban szenvedő betegek közül az alacsony kockázatú IPI-pontszámmal (IPI <1) rendelkező betegek prognózisa viszonylag kedvező volt; ezzel szemben a magasabb kockázatú IPI-pontszámmal rendelkező betegek minimális hasznot húztak a CHOP-ból vagy a CHOEP-ből.

A hiszton-dezacetilázok (HDAC) részt vesznek a kromatin átalakulásában, és kulcsszerepet játszanak a génexpresszió epigenetikai szabályozásában. A HDAC-k transzkripciós represszorként működnek azáltal, hogy eltávolítják az acetilcsoportokat a hisztonokon belüli lizinmaradékok e-amino-terminálisáról, elősegítve a DNS szorosabb tekercselését a hisztonfehérjék körül. A HDAC-k fokozott expressziója vagy aktivitása szerepet játszik a rák kialakulásában és progressziójában. A HDAC enzimek gátlása fokozott hiszton acetilációt eredményez, ezáltal nyitott kromatin konformációt és korábban alvó gének transzkripcióját indukálja. Legalább 18 humán HDAC-t azonosítottak, és négy osztályba sorolják őket. Az I. osztályú (HDAC1, 2, 3 és 8), a II. osztályú (HDAC4, 5, 7 és 9 mint IIa, valamint a HDAC6 és 10 mint IIb) és a IV. osztályú (HDAC11) HDAC enzimek cinkkatalizált mechanizmust használnak hisztonok és nem hiszton fehérjék dezacetilezése, míg a III. osztályú (SIRT 1-7) HDAC-k NAD+-függő dezacetiláz enzimek. Bár az egyes HDAC-k pontos biológiai funkciói még mindig nagyrészt ismeretlenek, a HDAC enzimek jelentősége a rosszindulatú fenotípusban a legszorosabban az I. osztályú HDAC-k 1-3. Ezenkívül azt találták, hogy a IIb osztályú HDAC 6 és 10 szerepet játszanak a tumor angiogenezis géntermékeinek expressziójában és stabilitásában.

A kismolekulájú HDAC-inhibitorok (HDACi) szintézise az elmúlt években a rákellenes gyógyszerkutatás területén aktívan foglalkozott. A HDACi számos különböző kémiai osztályát leírták, beleértve a hidroxámsavakat, a karbonsavakat vagy a rövid szénláncú zsírsavakat, a ciklusos peptideket és a benzamidokat. Ezen osztályok mindegyikének példái daganatellenes szerekként bekerültek a klinikai fejlesztésbe. Közülük a hidroxámsav vorinosztát (SAHA) és a ciklikus peptid romidepszin (FK-228) jóváhagyásra került az Egyesült Államokban a bőr T-sejtes limfóma kezelésére, és a közelmúltban a romidepszin a perifériás T-sejtes limfóma kezelésére.

chidamide (CS055/HBI-8000), a HDACi benzamid osztályának új tagja. A chidamid gátolja a HDAC1-et, 2-t, 3-at és 10-et alacsony nanomoláris koncentrációtartományban, széles spektrumú daganatellenes aktivitással in vitro és in vivo. Mechanizmusvizsgálatok kimutatták, hogy a chidamid stimulálja az emberi immunsejtek által közvetített tumorsejt-ölő aktivitást a természetes ölősejtek (NK) működésében részt vevő gének és fehérjék fokozott expressziójával.

A chidamidról kiderült, hogy a HDAC1, 2, 3 és 10 alacsony nanomoláris inhibitora, a HDAC izotípusok jól dokumentáltan kapcsolódnak a rosszindulatú fenotípushoz. Szignifikáns és széles spektrumú in vitro és in vivo tumorellenes aktivitást figyeltek meg, beleértve a széles terápiás indexet is. Azt is kimutatták, hogy a chidamid fokozza a humán perifériás mononukleáris sejtek citotoxikus hatását ex vivo a K562 célsejteken, amit az NK-sejtek működésében részt vevő fehérjék fokozódása kísér. Ezenkívül megfigyelték, hogy számos, az immunsejtek által közvetített daganatellenes aktivitásban részt vevő gén expressziója fokozódott a chidamid adagolására reagáló két T-sejtes limfómás beteg perifériás fehérvérsejtjeiben.