Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von CDOP in Kombination mit Chidamid und CDOP bei Patienten mit de Novo-peripherem T-Zell-Lymphom

Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) sind eine heterogene Gruppe lymphoproliferativer Erkrankungen, die von reifen T-Zellen postthymischen Ursprungs ausgehen. PTCL stellen eine relativ seltene Gruppe hämatologischer Malignome innerhalb der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) dar und machen etwa 10 % der NHL-Fälle aus. Die Prognose für PTCL bleibt im Vergleich zu B-Zell-NHL schlecht. Dies ist größtenteils auf niedrigere Ansprechraten und weniger dauerhafte Reaktionen auf Standard-Kombinationschemotherapien wie CHOP zurückzuführen. Der Fortschritt wurde zusätzlich durch die relative Seltenheit und die biologische Heterogenität der Krankheiten behindert. Unter den PTCL-Fällen weltweit gehören zu den häufigsten Subtypen PTCL-nicht anders angegeben (PTCL-NOS; 26 %), angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL; 18,5 %), NK/T-Zell-Lymphom (10 %), adultes T-Zell-Lymphom (AITL; 18,5 %). Zellleukämie/Lymphom (ATLL; 10 %), ALK-positives anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL; 7 %) und ALK-negatives ALCL (6 %); Subtypen wie Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL; <5 %) und primäres kutanes ALCL sind relativ selten (<2 %), wobei ALCL in den Vereinigten Staaten häufiger auftritt als NK/T oder ATLL.

PTCLs reagieren weniger gut auf Standard-Chemotherapien wie CHOP und weisen seltener dauerhafte Remissionen auf. Sie haben daher im Vergleich zu diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen eine schlechtere Prognose. In prospektiven randomisierten Studien wurden PTCLs in aggressive B-Zell-Lymphome einbezogen. Aufgrund der geringen Stichprobengröße war es jedoch nicht möglich, die Auswirkungen der Chemotherapie in dieser Untergruppe von Patienten mit PTCLs zu beurteilen. Es liegen nur begrenzte Daten aus randomisierten Studien vor, in denen die Wirksamkeit von Chemotherapieschemata ausschließlich bei Patienten mit PTCL verglichen wird.

Die CHOP-Chemotherapie ist die am häufigsten verwendete Erstlinientherapie für Patienten mit PTCL. Mit Ausnahme von ALK+ ALCL sind die Ergebnisse jedoch im Vergleich zu den günstigen Ergebnissen, die mit DLBCL erzielt wurden, enttäuschend. Intensivere Chemotherapien als CHOP haben bei Patienten mit PTCL, mit Ausnahme von ALCL, keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt.

Eine CHOP-Chemotherapie ist häufig nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit günstigen prognostischen Merkmalen kurativ. Wie bereits erwähnt, zeigte eine retrospektive Analyse des International T-cell Lymphoma Project, dass eine Anthracyclin-basierte Chemotherapie das Überleben von Patienten mit den häufigsten Formen von PTCL, nämlich PTCL-NOS und AITL, nicht positiv beeinflusste. In einer retrospektiven Studie der British Columbia Cancer Agency betrug die 5-Jahres-OS-Rate für Patienten mit PTCL-NOS, die hauptsächlich mit CHOP oder CHOP-ähnlichen Therapien behandelt wurden, nur 35 %; Bei diesen Patienten waren die 5-Jahres-OS-Raten bei Patienten mit IPI-Werten mit niedrigem Risiko höher als bei Patienten mit IPI-Werten mit hohem Risiko (64 % bzw. 22 %). Darüber hinaus hatten Patienten mit ALK-positivem ALCL bessere klinische Ergebnisse als Patienten mit ALK-negativem ALCL (5-Jahres-OS 58 % bzw. 34 %). Der Zusatz von Etoposid zu CHOP (CHOEP-Regime) im Vergleich zu CHOP allein wurde in einer randomisierten Studie der German High-grade NHL Study Group (DSHNHL) evaluiert. Bei relativ jungen Patienten mit günstiger Prognose für aggressives NHL (Alter ≤ 60 Jahre; normale LDH-Spiegel) führte das CHOEP-Regime zu einer signifikant höheren CR-Rate (88 % vs. 79 %; P = 0,003) und 5-Jahres-EFS-Rate (69 %). vs. 58 %; P = 0,004). Es wurde kein Unterschied bei den OS-Ergebnissen zwischen den Behandlungsschemata beobachtet. Es sollte auch beachtet werden, dass in dieser Studie die Mehrheit der Patienten eine B-Zell-Histologie aufwies, wobei nur bei 14 % ein T-Zell-NHL diagnostiziert wurde (wobei 12 % der Patienten eine ALCL-, PTCL-NOS- oder AITL-Histologie hatten).36 In einer Analyse einer großen Kohorte von Patienten mit PTCL, die im Rahmen der DSHNHL-Studien behandelt wurden, erzielten Patienten mit ALK-positivem ALCL günstige Ergebnisse mit CHOP oder CHOP mit Etoposid (CHOEP). Die EFS- und OS-Raten nach drei Jahren lagen bei Patienten mit ALK-positivem ALCL bei 76 % bzw. 90 %. Die entsprechenden Ergebnisse betrugen 50 % bzw. 67,5 % für AITL, 46 % bzw. 62 % für ALK-negatives ALCL und 41 % bzw. 54 % für PTCL-NOS. Bei Patienten mit T-Zell-Lymphom war CHOEP mit einem Trend zu einem verbesserten EFS bei relativ jungen Patienten (Alter <60 Jahre) verbunden und stellt für diese Patienten eine Option dar. CHOP-21 schien das Standardschema für Patienten über 60 Jahre zu sein, da die Zugabe von Etoposid bei diesen älteren Patienten aufgrund der erhöhten Toxizität keinen Vorteil brachte. Unter den Patienten mit ALK-negativem ALCL, AITL und PTCL-NOS hatten diejenigen mit IPI-Werten mit niedrigem Risiko (IPI <1) eine relativ günstige Prognose; Im Gegensatz dazu profitierten Patienten mit höheren IPI-Risikowerten nur minimal von CHOP oder CHOEP.

Histondeacetylasen (HDACs) sind am Umbau des Chromatins beteiligt und spielen eine Schlüsselrolle bei der epigenetischen Regulation der Genexpression. HDACs wirken als Transkriptionsrepressoren, indem sie Acetylgruppen vom E-Amino-Terminus von Lysinresten in Histonen entfernen, um eine engere Wicklung der DNA um Histonproteine ​​zu fördern. Eine erhöhte Expression oder Aktivität von HDACs ist an der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs beteiligt. Die Hemmung von HDAC-Enzymen führt zu einer erhöhten Histonacetylierung und induziert dadurch eine offene Chromatinkonformation und die Transkription zuvor ruhender Gene. Mindestens 18 menschliche HDACs wurden identifiziert und in vier Klassen eingeteilt. HDAC-Enzyme der Klassen I (HDAC1, 2, 3 und 8), Klasse II (HDAC4, 5, 7 und 9 als IIa und HDAC6 und 10 als IIb) und Klasse IV (HDAC11) nutzen einen zinkkatalysierten Mechanismus für Deacetylierung von Histonen und Nicht-Histon-Proteinen, wohingegen HDACs der Klasse III (SIRT 1-7) NAD+-abhängige Deacetylaseenzyme sind. Obwohl die genauen biologischen Funktionen einzelner HDACs noch weitgehend unbekannt sind, wurde die Bedeutung von HDAC-Enzymen für den malignen Phänotyp am engsten mit HDACs der Klasse I 1–3 in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die HDACs 6 und 10 der Klasse IIb eine Rolle bei der Expression und Stabilität von Genprodukten der Tumorangiogenese spielen.

Die Synthese niedermolekularer HDAC-Inhibitoren (HDACi) war in den letzten Jahren ein aktiver Schwerpunkt auf dem Gebiet der Entdeckung von Krebsmedikamenten. Es wurden mehrere verschiedene chemische Klassen von HDACi beschrieben, darunter Hydroxamsäuren, Carbonsäuren oder kurzkettige Fettsäuren, zyklische Peptide und Benzamide. Beispiele für jede dieser Klassen sind als Antitumormittel in die klinische Entwicklung eingetreten. Darunter wurden in den USA das Hydroxamsäure-Vorinostat (SAHA) und das zyklische Peptid Romidepsin (FK-228) für die Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms zugelassen, und erst kürzlich wurde Romidepsin für das periphere T-Zell-Lymphom zugelassen.

Chidamid (CS055/HBI-8000), ein neues Mitglied der Benzamid-Klasse von HDACi. Chidamid hemmt HDAC1, 2, 3 und 10 im niedrigen nanomolaren Konzentrationsbereich mit breitem Antitumorwirkungsspektrum in vitro und in vivo. Mechanismusstudien haben gezeigt, dass Chidamid die durch menschliche Immunzellen vermittelte Aktivität zur Abtötung von Tumorzellen stimuliert und die Expression von Genen und Proteinen erhöht, die an den Funktionen natürlicher Killerzellen (NK) beteiligt sind.

Es wurde festgestellt, dass Chidamid ein niedriger nanomolarer Inhibitor von HDAC1, 2, 3 und 10 ist, den HDAC-Isotypen, deren Zusammenhang mit dem malignen Phänotyp gut dokumentiert ist. Es wurde eine signifikante und breite Antitumoraktivität in vitro und in vivo, einschließlich einer breiten therapeutischen Breite, beobachtet. Es wurde auch gezeigt, dass Chidamid die zytotoxische Wirkung menschlicher peripherer mononukleärer Zellen ex vivo auf K562-Zielzellen verstärkt, begleitet von einer Hochregulierung von Proteinen, die an NK-Zellfunktionen beteiligt sind. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass die Expression einer Reihe von Genen, die an der durch Immunzellen vermittelten Antitumoraktivität beteiligt sind, in den peripheren weißen Blutkörperchen von zwei T-Zell-Lymphom-Patienten, die auf die Verabreichung von Chidamid reagierten, hochreguliert war.