抗 PD-1 治療の有効性の促進：進行性 NSCLC におけるニボルマブと放射線療法 (FORCE)

包含基準

1. スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、被験者から取得した書面によるインフォームド コンセントおよび現地で必要な承認 (EU の EU データ プライバシー指令)。

2.被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

3.研究登録時の年齢が18歳以上。 4. ECOG パフォーマンス ステータス 0-1。 5.固形腫瘍の反応評価基準（RECIST 1.1）による測定可能な疾患（CTスキャンまたはMRIによる少なくとも1つの一次元測定可能な標的病変）を有する患者は適格です。 グループ A の患者の場合、測定不能および測定可能な病変を照射対象として選択できます。 ただし、アブスコパル効果の評価を可能にするために、グループ A の患者には、照射予定の病変のほかに少なくとも 1 つの測定可能な病変がなければなりません。 照射が予定されている病変は、測定可能な標的病変として定義されない場合があります。 X線による腫瘍評価は、試験治療の開始前28日以内に実施する必要があります。

6. 標的病変は、その部位に疾患の進行が記録されている場合、以前に照射された領域に位置している可能性があります。

7. 二次および三次治療中の転移性非扁平上皮非小細胞肺癌患者および

1. 放射線治療の必要がない、または

2. 転移性骨病変または軟部組織病変の放射線療法の必要性。

   • 肺実質の放射線療法が必要ない場合、胸腔内転移または胸腔内進行性疾患の患者が含まれます

   • 症候性脳転移のある被験者は、転移が治療され、治療がグループBの場合はこの研究に含める少なくとも12週間前、グループAの場合は2週間前に完了している場合に適格です。さらに、磁気共鳴画像法（MRI）の証拠があってはなりませんニボルマブ投与の初回投与前28日以内の進行。 また、治験薬投与前の少なくとも 2 週間は、免疫抑制量の全身性コルチコステロイド (> 10 mg/日のプレドニゾン相当) を投与する必要があってはなりません。 放射線による局所治療（全脳照射または定位脳照射）を必要としない、安定/無症候性の脳転移を有する患者を含めることができます。 あいまいな場合は、LKP またはその代理人と相談することをお勧めします。

     8.以下に指定されている許容可能な前治療の後に研究治療を受ける患者は適格です：i。 -治療の2次または3次治療として研究療法を受ける患者：

     1. 患者は、進行性または転移性疾患に対する以前のプラチナダブレットベースの化学療法レジメンの最中または後に、疾患の再発または進行を経験している必要があります。

        一次治療は、進行した疾患の治療に使用される治療法と定義されています。 その後の各治療ラインの前には、疾患の進行が伴います。 毒性を管理するためのレジメン内での薬剤の切り替えは、新しい治療ラインの開始を定義するものではありません。 被験者は、毒性のために中止する前に、少なくとも2サイクルのプラチナダブレットベースの化学療法を受けている必要があります。

        別のレジメンとして与えられた実験的治療は、別の治療ラインと見なされます。

        プラチナダブレットベースの化学療法後の維持療法は、独立した治療レジメンとは見なされず、一次治療レジメンで使用された 1 つまたは複数の薬剤の継続、または別の非交差耐性薬剤への切り替えを含む可能性があります。 維持療法の開始には、第一選択療法による疾患の進行がないことが必要です。

        局所進行性疾患に対して行われる治療は、進行性疾患に対する一連の治療とは見なされません。 -局所進行性疾患に対して投与されたプラチナ含有アジュバント、ネオアジュバント、または根治的化学放射線療法の6か月以上後、再発を治療するために投与されたプラチナダブレットベースのレジメン中または後に進行した被験者は適格です。

     2. プラチナ含有アジュバント、術前アジュバント、または根治的化学放射線療法を受け、局所進行疾患に対して治療を受け、治療完了から 6 か月以内に再発 (局所または転移性) 疾患を発症した患者は適格です。

        アジュバントまたはネオアジュバントのプラチナ 2 剤併用化学療法（手術および/または放射線療法後）と、その後の治療完了から 6 か月以内の再発または転移性疾患は、進行性疾患の第一選択療法と見なされます。

     9. ホルマリン固定、パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍組織ブロック (アーカイブまたは最近のもの) または最低 15 枚の腫瘍サンプルの未染色スライド (2 ～ 3 μm 切片、スライスは最近のものであり、スポンサーによって提供されたスライドで収集されたものである必要があります)バイオマーカー (PD-L1) 評価に利用できる必要があります。 生検は、切除針、切開針、またはコア針でなければなりません。 細針吸引が不十分です。

     10. 軽度の手術 (グループ A および B) の場合は 2 週間、グループ B の場合は以前の放射線療法の場合は 12 週間前に、それぞれ治療開始前に完了し、患者が毒性影響から回復した場合、以前の治療と手術が許可されます。 グループAの場合、肺を含まない以前の放射線療法は、治療開始の2週間前に完了する必要があります。 肺を含む以前の放射線療法は、治療開始の12週間前に完了する必要があります。

     11.被験者は、試験治療の初回投与の少なくとも14日前に、大手術または重大な外傷の影響から回復している必要があります。

     12. 適切な血球数、肝酵素、および腎機能 (治療開始の 14 日前までに取得): WBC ≥ 2000/μL 好中球 ≥ 1500/μL 血小板 ≥ 100 x103/μL ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL

   -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥40 mL /分（以下のCockcroft-Gault式を使用する場合）：

   女性の CrCl = ((140 - 年齢) x 体重 kg x 0.85) / (72 x 血清クレアチニン mg/dL)

   男性 CrCl = ((140 - 年齢) x 体重 kg x 1.00) / (72 x 血清クレアチニン mg/dL)

   AST/ALT ≤ 3 x ULN 総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN (総ビリルビンが 3.0 mg/dL 未満のギルバート症候群の被験者を除く)

   13. 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、適切な避妊方法を使用する必要があります。 WOCBP は、ニボルマブの最終投与後 23 週間 (30 日とニボルマブが 5 回の半減期を迎えるのに必要な時間) の間、妊娠を回避するために適切な方法を使用する必要があります。

   14.出産の可能性のある女性は、ニボルマブの開始前24時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位）。

   15. WOCBP で性的に活発な男性は、避妊失敗率が年間 1% 未満の避妊法を使用する必要があります。 ニボルマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最終投与後 31 週間は避妊を厳守するように指示されます。 出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または外科的に不妊であり、無精子症の男性は避妊を必要としない）。

   除外基準

   1. -以前の悪性腫瘍（NSCLC以外）で、進行するか積極的な治療が必要です。

      -以前に悪性腫瘍を有する被験者（非黒色腫皮膚癌、および以下の in situ 癌を除く：膀胱、胃、結腸、子宮頸部/異形成、子宮内膜、黒色腫、または乳房）完全な寛解が少なくとも2年前に達成されない限り、除外されます研究への参加および研究期間中に追加の治療が必要ない、または必要になると予想される。

   2. 放射線照射（全脳照射または定位脳照射）による積極的治療が必要な脳転移。 3.2 ポイント 7 b で述べたように、脳転移のある被験者は、転移が治療されており、グループ B の場合はこの研究に含める少なくとも 12 週間前、グループ A の場合は 2 週間前に治療が完了している場合に適格です。ニボルマブ投与の初回投与前28日以内の共鳴画像法（MRI）による進行の証拠。 また、治験薬投与前の少なくとも 2 週間は、免疫抑制量の全身性コルチコステロイド (> 10 mg/日のプレドニゾン相当) を投与する必要があってはなりません。 放射線による局所治療（全脳照射または定位脳照射）を必要としない、安定/無症候性の脳転移を有する患者を含めることができます。 あいまいな場合は、LKP またはその代理人と相談することをお勧めします。
   3. -既知の活性化EGFR変異または既知のALK転座。
   4. -抗腫瘍ワクチンまたは他の免疫刺激性抗腫瘍剤による以前の治療。
   5. 間質性肺疾患の患者。
   6. -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による以前の治療
   7. -脱毛症および疲労以外の以前の抗がん療法に起因するすべての毒性は、治験薬の投与前にグレード1（NCI CTCAEバージョン4）またはベースラインに解決されている必要があります。
   8. 自己免疫疾患が活動性、既知、または疑われる患者は除外する必要があります。 注:被験者は、白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残留甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態を有する場合、登録を許可されます
   9. 治験薬投与から 14 日以内に、コルチコステロイド（プレドニゾン換算で 1 日あたり 10 mg を超える）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態にある場合、患者を除外する必要があります。 注: 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
   10. -患者は、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）の陽性検査で急性または慢性感染を示す場合、除外する必要があります
   11. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査結果が陽性であることがわかっている場合は、患者を除外する必要があります。
   12. -他のモノクローナル抗体または賦形剤に対する重度の過敏反応の病歴。
   13. -妊娠中、授乳中の女性被験者、または効果的な避妊方法を採用していない生殖能力のある男性または女性の患者（年間1％未満の失敗率）
   14. -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、その他の治験薬）の最後の投与の受領 研究治療の最初の投与の14日以内。
   15. -その他の深刻なまたは制御されていない医学的障害、活動性感染症、身体検査、検査所見、精神状態の変化、または精神医学的状態、研究責任者の意見では、研究要件を順守する被験者の能力を制限し、リスクを大幅に増加させます研究結果の解釈可能性に影響を与えます。
   16. -同種造血幹細胞移植を含む固形臓器または組織移植の履歴。
   17. -現在の研究への以前の登録。
   18. -研究の計画および/または実施への関与（BMSスタッフおよび/またはスポンサーと研究サイトのスタッフの両方に適用されます）
   19. スポンサー、サイト、または治験責任医師に依存している可能性のある患者。
   20. 裁判所の命令または当局によって投獄された、または非自発的に施設に入れられた患者§ 40 Abs。 1 S. 3 Nr. 4AMG。