Förderung der Wirksamkeit einer Anti-PD-1-Behandlung: Nivolumab plus Strahlentherapie bei fortgeschrittenem NSCLC (FORCE)

Einschlusskriterien

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt wurden.

2. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

3. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts. 4. ECOG-Leistungsstatus 0-1. 5. Patienten mit messbarer Erkrankung (mindestens eine eindimensional messbare Zielläsion durch CT-Scan oder MRT) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) sind teilnahmeberechtigt. Bei Patienten der Gruppe A können nicht messbare und messbare Läsionen für die Bestrahlung ausgewählt werden. Um jedoch eine Bewertung der abskopalen Wirkungen zu ermöglichen, müssen Patienten in Gruppe A mindestens eine messbare Läsion neben der Läsion haben, die bestrahlt werden soll. Läsionen, die bestrahlt werden sollen, dürfen nicht als messbare Zielläsion definiert werden. Eine radiologische Tumorbeurteilung muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt werden.

6. Zielläsionen können sich in einem zuvor bestrahlten Feld befinden, wenn an dieser Stelle eine dokumentierte (röntgenologische) Krankheitsprogression vorliegt.

7. Patienten mit metastasiertem nicht-plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in Zweitlinien- und Drittlinienbehandlung und

1. keine Notwendigkeit einer Strahlentherapie bzw

2. die Notwendigkeit einer Strahlentherapie einer metastasierten Knochenläsion oder Weichteilläsion.

   • Patienten mit intrathorakalen Metastasen oder intrathorakal fortschreitender Erkrankung werden eingeschlossen, wenn eine Strahlentherapie des Lungenparenchyms NICHT erforderlich ist

   • Probanden mit symptomatischen Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen behandelt wurden und die Behandlung mindestens 12 Wochen vor der Aufnahme in diese Studie für Gruppe B und 2 Wochen für Gruppe A abgeschlossen wurde. Darüber hinaus darf kein Nachweis durch Magnetresonanztomographie (MRT) vorliegen Progression innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Nivolumab. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein. Patienten mit stabilen/asymptomatischen Hirnmetastasen, die keine lokale Therapie mit Bestrahlung (Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktische Hirnbestrahlung) benötigen, können eingeschlossen werden. In unklaren Fällen ist eine Rücksprache mit dem LKP oder seinem Delegierten angeraten.

     8. Patienten, die die Studientherapie nach akzeptabler vorheriger Therapie wie unten angegeben erhalten, sind teilnahmeberechtigt: i. Patienten, die die Studientherapie als Zweitlinien- oder Drittlinienbehandlung erhalten:

     1. Bei den Patienten muss es während oder nach einer vorangegangenen Platin-Dublett-basierten Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung zu einem Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung gekommen sein.

        Die Erstlinientherapie ist definiert als Therapie zur Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung. Jeder weiteren Therapielinie geht eine Krankheitsprogression voraus. Ein Wechsel eines Wirkstoffs innerhalb eines Regimes, um die Toxizität zu kontrollieren, definiert nicht den Beginn einer neuen Therapielinie. Die Probanden müssen vor dem Absetzen wegen Toxizität mindestens 2 Zyklen einer Platin-Dublett-basierten Chemotherapie erhalten haben.

        Experimentelle Therapien, wenn sie als separates Regime verabreicht werden, gelten als separate Therapielinie.

        Die Erhaltungstherapie nach einer Platin-Dublett-basierten Chemotherapie wird nicht als separates Therapieschema betrachtet und kann die Fortsetzung eines oder mehrerer der im Erstlinientherapieschema verwendeten Wirkstoffe oder den Wechsel zu einem anderen nicht kreuzresistenten Wirkstoff umfassen. Der Beginn einer Erhaltungstherapie erfordert das Fehlen einer fortschreitenden Erkrankung mit Front-Line-Therapie.

        Die Behandlung einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung wird nicht als Therapielinie für eine fortgeschrittene Erkrankung angesehen. Probanden mit rezidivierender Erkrankung > 6 Monate nach platinhaltiger adjuvanter, neoadjuvanter oder definitiver Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung, die auch später während oder nach einer platinbasierten Doppeltherapie zur Behandlung des Rezidivs fortschritten, sind teilnahmeberechtigt.

     2. Patienten, die eine platinhaltige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Radiochemotherapie gegen eine lokal fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie eine rezidivierende (lokale oder metastasierte) Erkrankung entwickelten, sind teilnahmeberechtigt.

        Eine adjuvante oder neoadjuvante Platin-Dubletten-Chemotherapie (nach Operation und/oder Strahlentherapie), gefolgt von einer rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie, wird als Erstlinientherapie für fortgeschrittene Erkrankungen angesehen.

     9. Ein formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorgewebeblock (archiviert oder aktuell) oder mindestens 15 ungefärbte Objektträger einer Tumorprobe (2-3-µm-Schnitte, Schnitte müssen aktuell sein und auf vom Sponsor bereitgestellten Objektträgern gesammelt werden) muss für die Biomarker (PD-L1)-Evaluierung verfügbar sein. Die Biopsie sollte eine Exzisions-, Inzisions- oder Kernnadelbiopsie sein. Die Feinnadelaspiration ist unzureichend.

     10. Vorherige Therapien und Operationen sind zulässig, wenn sie 2 Wochen für kleinere Operationen (Gruppe A und B) oder 12 Wochen für eine vorherige Strahlentherapie für Gruppe B abgeschlossen sind, jeweils vor Beginn der Behandlung und Patient, der sich von den toxischen Wirkungen erholt hat. Bei Gruppe A muss eine vorangegangene Bestrahlung ohne Beteiligung der Lunge 2 Wochen vor Behandlungsbeginn abgeschlossen sein. Eine vorangegangene Bestrahlung der Lunge muss 12 Wochen vor Behandlungsbeginn abgeschlossen sein.

     11. Die Probanden müssen sich mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholt haben.

     12. Angemessenes Blutbild, Leberenzyme und Nierenfunktion (spätestens 14 Tage vor Behandlungsbeginn erhalten): WBC ≥ 2000/μl Neutrophile ≥ 1500/μl Thrombozyten ≥ 100 x 103/μl Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

   Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

   Weibliche CrCl = ((140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85) / (72 x Serum-Kreatinin in mg/dL)

   Männliche CrCl = ((140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00) / (72 x Serum-Kreatinin in mg/dL)

   AST/ALT ≤ 3 x ULN Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)

   13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Nivolumab-Dosis zu vermeiden.

   14. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.

   15. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh die postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung).

   Ausschlusskriterien

   1. Frühere bösartige Erkrankung (außer NSCLC), die entweder fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

      Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Dickdarm-, Zervix-/Dysplasie-, Endometrium-, Melanom- oder Brustkrebs) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre zuvor erreicht Aufnahme in die Studie UND während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder voraussichtlich erforderlich.

   2. Hirnmetastasen, die eine aktive Behandlung im Sinne einer Bestrahlung erfordern (Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktische Hirnbestrahlung). Wie in 3.2 Punkt 7 b angegeben, sind Probanden mit Hirnmetastasen geeignet, wenn die Metastasen behandelt wurden und die Behandlung mindestens 12 Wochen vor der Aufnahme in diese Studie für Gruppe B und 2 Wochen für Gruppe A abgeschlossen wurde. Außerdem darf kein Magnet vorhanden sein Resonanzbildgebung (MRT) Nachweis einer Progression innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Nivolumab. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein. Patienten mit stabilen/asymptomatischen Hirnmetastasen, die keine lokale Therapie mit Bestrahlung (Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktische Hirnbestrahlung) benötigen, können eingeschlossen werden. In unklaren Fällen ist eine Rücksprache mit dem LKP oder seinem Delegierten angeraten.
   3. Bekannte aktivierende EGFR-Mutation oder eine bekannte ALK-Translokation.
   4. Vorherige Therapie mit Antitumor-Impfstoffen oder anderen immunstimulierenden Antitumormitteln.
   5. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung.
   6. Jede frühere Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt
   7. Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 4) oder den Ausgangswert abgeklungen sein.
   8. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben. HINWEIS: Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist
   9. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. HINWEIS: Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednison-Äquivalenten pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
   10. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie positiv auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
   11. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) getestet wurden.
   12. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper oder einen Hilfsstoff.
   13. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr)
   14. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   15. Jede andere schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, aktive Infektion, körperliche Untersuchung, Laborbefund, veränderter Geisteszustand oder psychiatrischer Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit eines Probanden einschränken würde, die Studienanforderungen zu erfüllen, das Risiko für die erheblich erhöhen würde Thema oder beeinflussen die Interpretierbarkeit von Studienergebnissen.
   16. Geschichte der Transplantation fester Organe oder Gewebe, einschließlich allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
   17. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
   18. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für BMS-Mitarbeiter als auch für Mitarbeiter des Sponsors und des Studienzentrums)
   19. Patient, der möglicherweise vom Sponsor, Zentrum oder Prüfarzt abhängig ist.
   20. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG.