Fomento de la eficacia del tratamiento anti - PD-1: Nivolumab más radioterapia en NSCLC avanzado (FORCE)

Criterios de inclusión

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

2. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

3. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio. 4. Estado funcional ECOG 0-1. 5. Los pacientes con enfermedad medible (al menos una lesión diana medible unidimensionalmente mediante tomografía computarizada o resonancia magnética) de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) son elegibles. Para los pacientes del grupo A, las lesiones medibles y no medibles pueden elegirse para la irradiación. Sin embargo, para permitir la evaluación de los efectos abscopales, los pacientes del grupo A deben tener al menos una lesión medible además de la lesión que se planea irradiar. Las lesiones planificadas para ser irradiadas pueden no definirse como una lesión diana medible. La evaluación radiográfica del tumor debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

6. Las lesiones diana pueden estar ubicadas en un campo previamente irradiado si hay progresión de la enfermedad documentada (radiográficamente) en ese sitio.

7. Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso metastásico en tratamiento de 2ª y 3ª línea y

1. sin necesidad de radioterapia o

2. la necesidad de radioterapia de una lesión ósea metastásica o lesión de tejidos blandos.

   • Se incluirán pacientes con metástasis intratorácica o enfermedad progresiva intratorácica si NO se requiere radioterapia del parénquima pulmonar

   • Los sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas son elegibles si las metástasis han sido tratadas y el tratamiento se completó al menos 12 semanas antes de la inclusión en este estudio para el grupo B y 2 semanas para el grupo A. Además, no debe haber evidencia de imágenes de resonancia magnética (IRM) de progresión dentro de los 28 días previos a la administración de la primera dosis de nivolumab. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. Pueden incluirse pacientes con metástasis cerebrales estables/asintomáticas que no requieran tratamiento local con irradiación (irradiación de todo el cerebro o irradiación estereotáctica del cerebro). En casos ambiguos, se recomienda consultar con el LKP o su delegado.

     8. Los pacientes que recibirán la terapia del estudio después de una terapia previa aceptable como se especifica a continuación son elegibles: i. Pacientes que recibirán la terapia del estudio como tratamiento de segunda o tercera línea:

     1. Los pacientes deben haber experimentado recurrencia o progresión de la enfermedad durante o después de un régimen previo de quimioterapia basado en doblete de platino para enfermedad avanzada o metastásica.

        La terapia de primera línea se define como la terapia utilizada para tratar la enfermedad avanzada. Cada línea subsiguiente de terapia está precedida por la progresión de la enfermedad. Un cambio de un agente dentro de un régimen para controlar la toxicidad no define el inicio de una nueva línea de terapia. Los sujetos deben haber recibido al menos 2 ciclos de quimioterapia basada en doblete de platino antes de la interrupción por toxicidad.

        Las terapias experimentales cuando se administran como un régimen separado se consideran como una línea de terapia separada.

        La terapia de mantenimiento después de la quimioterapia basada en doblete de platino no se considera un régimen de terapia separado y podría comprender la continuación de uno o más de los agentes utilizados en el régimen de terapia de primera línea o cambiar a otro agente sin resistencia cruzada. El inicio de la terapia de mantenimiento requiere la ausencia de progresión de la enfermedad con la terapia de primera línea.

        El tratamiento administrado para la enfermedad localmente avanzada no se considera una línea de terapia para la enfermedad avanzada. Los sujetos con enfermedad recurrente > 6 meses después de la quimiorradioterapia adyuvante, neoadyuvante o definitiva que contiene platino administrada para la enfermedad localmente avanzada, que también progresó posteriormente durante o después de un régimen basado en doblete de platino administrado para tratar la recurrencia, son elegibles.

     2. Son elegibles los pacientes que recibieron quimiorradioterapia adyuvante, neoadyuvante o definitiva con platino para la enfermedad localmente avanzada y que desarrollaron enfermedad recurrente (local o metastásica) dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia.

        La quimioterapia doble adyuvante o neoadyuvante con platino (después de la cirugía y/o la radioterapia) seguida de enfermedad metastásica o recurrente dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento se considera como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada.

     9. Un bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) (de archivo o reciente) o un mínimo de 15 portaobjetos sin teñir de muestra tumoral (secciones de 2-3 µm, los cortes deben ser recientes y recolectados en portaobjetos proporcionados por el patrocinador) debe estar disponible para la evaluación de biomarcadores (PD-L1). La biopsia debe ser por escisión, incisión o con aguja gruesa. La aspiración con aguja fina es insuficiente.

     10. Se permiten terapias y cirugías previas si se completaron 2 semanas para cirugía menor (grupo A y B) o 12 semanas para cualquier radioterapia previa para el grupo B, respectivamente antes del inicio del tratamiento y el paciente se recuperó de los efectos tóxicos. Para el grupo A, cualquier radioterapia previa que no involucre los pulmones debe completarse 2 semanas antes del inicio del tratamiento. Se debe completar una radioterapia previa que involucre los pulmones 12 semanas antes del inicio del tratamiento.

     11. Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor o una lesión traumática importante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

     12. Recuento sanguíneo, enzimas hepáticas y función renal adecuados (obtenidos a más tardar 14 días antes del inicio del tratamiento): WBC ≥ 2000/μL Neutrófilos ≥ 1500/μL Plaquetas ≥ 100 x103/μL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

   Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

   Mujer CrCl = ((140 - edad en años) x peso en kg x 0,85) / (72 x creatinina sérica en mg/dL)

   Hombre CrCl = ((140 - edad en años) x peso en kg x 1,00) / (72 x creatinina sérica en mg/dL)

   AST/ALT ≤ 3 x ULN Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl)

   13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben usar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco vidas medias) después de la última dosis de nivolumab.

   14. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab.

   15. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción).

   Criterio de exclusión

   1. Neoplasia maligna previa (que no sea NSCLC), que progresa o requiere tratamiento activo.

      Se excluyen los sujetos con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, cuello uterino/displasia, endometrio, melanoma o mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes de la ingreso al estudio Y no se requiere ni se prevé que se requiera terapia adicional durante el período del estudio.

   2. Metástasis cerebrales que requieren tratamiento activo en términos de irradiación (irradiación cerebral total o irradiación cerebral estereotáctica). Como se establece en 3.2 punto 7 b, los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y el tratamiento se ha completado al menos 12 semanas antes de la inclusión en este estudio para el grupo B y 2 semanas para el grupo A. Además, no debe haber magnetismo. Evidencia de progresión por resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de los 28 días previos a la administración de la primera dosis de nivolumab. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. Pueden incluirse pacientes con metástasis cerebrales estables/asintomáticas que no requieran tratamiento local con irradiación (irradiación de todo el cerebro o irradiación estereotáctica del cerebro). En casos ambiguos, se recomienda consultar con el LKP o su delegado.
   3. Mutación activadora conocida de EGFR o una translocación ALK conocida.
   4. Terapia previa con vacunas antitumorales u otros agentes antitumorales inmunoestimulantes.
   5. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial.
   6. Cualquier tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios
   7. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior que no sean la alopecia y la fatiga deben haberse resuelto al grado 1 (NCI CTCAE versión 4) o al nivel inicial antes de la administración del fármaco del estudio.
   8. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. NOTA: Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
   9. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. NOTA: Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
   10. Los pacientes deben ser excluidos si dan positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica.
   11. Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
   12. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales o a algún excipiente.
   13. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad (tasa de falla de menos del 1% por año)
   14. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) ≤14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
   15. Cualquier otro trastorno médico grave o no controlado, infección activa, examen físico, hallazgo de laboratorio, estado mental alterado o condición psiquiátrica que, en opinión del investigador, limitaría la capacidad de un sujeto para cumplir con los requisitos del estudio, aumentaría sustancialmente el riesgo para el tema, o afectar la interpretabilidad de los resultados del estudio.
   16. Antecedentes de trasplante de órganos o tejidos sólidos, incluido el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
   17. Inscripción previa en el presente estudio.
   18. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de BMS como al personal del patrocinador y el sitio del estudio)
   19. Paciente que puede depender del patrocinador, del centro o del investigador.
   20. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.